| 研究課題/領域番号 |
20J21092
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| 研究機関 | 岐阜薬科大学 |
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研究代表者 |
平岩 茉奈美 岐阜薬科大学, 薬学研究科, 特別研究員(DC1)
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| 研究期間 (年度) |
2020-04-24 – 2023-03-31
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| キーワード | 膠芽腫 / がん幹細胞 / SMURF2 / リン酸化修飾 |
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| 研究実績の概要 |
膠芽腫（GBM）は、あらゆるがんの中で最も予後不良の中枢神経系腫瘍であり、根本的な治療法の開発が望まれている。近年、「がん幹細胞の幹細胞性」と「がんの病態」に緊密な関連性が示されており、GBMの発症・進展や抗がん剤・放射線に対する抵抗性においても、グリオーマ幹細胞（GIC）の幹細胞性維持機構が重要な役割を担うことが報告されている。我々はこれまでに、SMURF2のリン酸化修飾（SMURF2T249）が、TGF-βシグナルによるGICの幹細胞性維持機構とグリオーマ進展制御機構において重要である可能性を見出している。そこで本研究では、「SMURF2リン酸化修飾によるGICの幹細胞性調節機構」を解明し「がん幹細胞のSMURF2T249を標的とした抗がん剤開発の基盤確立」を目指す。
本年度は、SMURF2T249変異体導入による幹細胞性の変化をもたらす原因を同定するため、細胞死の検討を行った。さらに、ヒト病理検体を用い、ヒトにおけるグリオーマの進展度とSMURF2のリン酸化修飾との相関性を検討した。その結果、SMURF2T249変異体導入GICにおけるAnnexin V(+) PI(-) 細胞の割合について、各群間で有意な差は見られなかった。このことから、SMURF2T249変異体導入によるヒトGICの幹細胞性の変化は、細胞死に起因しないことが確認された。さらに、ヒトグリオーマ病理検体において、悪性度に応じSMURF2T249のリン酸化が低下すること、特に、悪性度の高いGrade Ⅲ, ⅣにおいてSMURF2T249のリン酸化が有意に低下することが明らかとなった。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
本年度の研究成果より、SMURF2T249リン酸化修飾によるヒトGICのスフィア形成能の変化は、細胞死に起因しないことが確認された。さらに、ヒトグリオーマにおいて、悪性度に応じSMURF2T249のリン酸化が低下することが明らかとなった。
このことから、本年度の目標であった「SMURF2のリン酸化修飾によるグリオーマ進展制御のメカニズム」の一部と、「ヒトにおけるグリオーマ進展度とSMURF2のリン酸化修飾との相関性」の解明が達成されたと考えられる。
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| 今後の研究の推進方策 |
次年度は、「SMURF2のリン酸化修飾によるグリオーマ進展制御のメカニズム」の全容解明を目指し、以下の検討を実施する。SMURF2の標的タンパク質を中心に、ヒトGICへのSMURF2T249の変異体導入により発現が変動する因子を、western blotting法により探索する。その候補因子の中から、「SMURF2下流のグリオーマ進展に関与する責任因子」の同定を試みる。さらに、機能阻害型のレスキュー実験として、SMURF2T249の変異体を導入したTGS-01細胞に候補因子のshRNAを用い、スフィア形成能（in vitro）、免疫不全マウスへの移植による腫瘍形成能（in vivo）を測定する。
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