MHCクラスII(MHC-II)多型は多くの自己免疫疾患の発症リスクと強く関連している。一方、Epstein-Barr virus(EBV)感染が自己免疫疾患の引き金になることが多数報告されているが、両者の関係は不明である。MHCクラスII関連分子であるInvariant chainは、小胞体で異常な自己抗原がMHCクラスII分子に結合することを阻害する。我々は、成体マウスでInvariant chainを後天的に欠失させると、代表的な自己免疫疾患である全身性エリテマトーデス(SLE)様の症状を発症することを発見した。このマウスではInvariant chainの欠失によりMHC-IIに提示される抗原のレパートリーが大きく変化し、SLE関連の自己抗原がMHCクラスII分子上に提示されることが明らかになった。さらに、このマウスで増殖したT細胞のT細胞受容体(TCR)をシングルセルRNAシークエンスによって解析したところ、 Invariant chainが欠損したMHCクラスII分子に提示された自己抗原を特異的に認識するT細胞がクローナルに増えていることが判明した。また、SLE患者の末梢血単核細胞で増加しているT細胞をシングルセルRNAシークエンスで解析すると、マウスと同様にInvariant chainが欠損した自己のMHCクラス II分子発現細胞を特異的に認識するT細胞がクローナルに増えていることが明らかになった。これら自己反応性T細胞は、EBV再活性化によりInvariant chainの発現量が低下したMHCクラスII分子に提示される自己抗原を認識することを発見した。以上より、EBV再活性化で見られるInvariant chainの減少に伴うMHCクラスIIの抗原提示異常が、自己寛容の破綻につながるという新しい知見を見出した。
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