| 研究課題/領域番号 |
20J22142
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| 研究機関 | 東京大学 |
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研究代表者 |
古田 将大 東京大学, 薬学系研究科, 特別研究員(DC1)
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| 研究期間 (年度) |
2020-04-24 – 2023-03-31
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| キーワード | ケミカルバイオロジー / 創薬化学 / 触媒化学 / 生体内反応 / 光酸素化反応 / アルツハイマー病治療 / 血液脳関門透過性 / 光触媒 |
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| 研究実績の概要 |
アルツハイマー病は進行性の神経変性疾患であり、認知機能の低下を引き起こす。社会の高齢化とともにその患者数は年々増加しているが、未だ根本的な治療法は確立しておらず、社会的な問題となっている。Aβはアルツハイマー病の原因物質として知られており、Aβの凝集抑制ができればアルツハイマー病予防・治療につながると考えられている。
所属研究室では光触媒による酸素化反応を利用することでAβの凝集性低減・毒性低減に成功していた。この時用いる光触媒は、凝集Aβへの高い選択性を有しており、生体透過性の高い長波長光を吸収するため、治療への応用が期待される。これまでに、長波長光(595 nm)での励起が可能でありかつBBB（血液脳関門）透過性を付与した触媒の開発に成功し、マウスを用いた実験では、静脈投与による脳内Aβの光酸素化にも成功した。
今年度は、臨床応用への展開を目指し、①開発した触媒の構造最適化及び②新規光触媒骨格の開発に取り組んだ。
まず、①開発した触媒の構造最適化に関しては、BBB透過性が生体内での触媒反応活性に大きく寄与すると考えて、BBB透過性の向上を目指した構造展開を行った。その結果、BBB透過性に寄与する部分構造の特定に成功し、マウスを用いた実験でBBB透過性の大きな向上が確認された。
また、②新規光触媒骨格の開発に関しては、BBB透過性を発揮しつつ、更なる長波長化及び触媒活性の向上を目指した触媒探索研究を行った。その結果、700 nmを超える近赤外光での励起が可能な触媒と、従来型触媒の100倍高活性な触媒の2つの新規リード化合物を得ることに成功した。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
アルツハイマー病は進行性神経変性疾患であり、認知機能の低下を引き起こす。社会の高齢化とともにその患者数は年々増加しているが、未だ根本的な治療法は確立しておらず、社会的な問題となっている。アルツハイマー病の発症メカニズムは直接的には解明されていないが、アミロイドβ(Aβ)ペプチドの凝集がその発症に強く関与しているとするアミロイド仮説が現在広く支持されている。
以上のような背景のもと、所属研究室では触媒的光酸素化反応を施すことでAβの凝集性低減・毒性低減に成功していた。また、昨年度はAβへの高選択性を維持したまま、触媒分子のBBB透過性を向上させた触媒を開発し、マウスを用いた実験では、本触媒の静脈投与と外部からの光照射によって、マウス脳内でのAβ光酸素化反応に成功した。しかしながら、触媒の活性の低さと近赤外領域の光を利用できない点が問題点として残っていた。
この問題点を解決すべく、BBB透過性を発揮しつつ、更なる長波長化及び触媒活性の向上を目指した触媒探索研究を行った。その結果、700 nmを超える近赤外光での励起が可能な触媒と、従来型触媒の100倍高活性な触媒の2つの新規リード化合物を得ることに成功した。
以上の結果はアルツハイマー病治療を見据えたうえで大きな進展であり、新規治療概念の確立へと前進したと考えられる。
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| 今後の研究の推進方策 |
今後は本光酸素化反応によるマウスでの治療効果の発現を目指して、更なる触媒構造の改良に取り組む予定である。特に、新規に開発した触媒に関しては、計算化学者と共同し、その活性向上の起源や選択性の機構について基礎的な側面からの解明を目指す。さらに、合成した触媒を細胞・マウスを用いた解析に付し、構造と酸素化活性やBBB透過性の相関を評価することで、触媒高活性化に必要な要素を特定する。さらに、こうして得られた知見をもとに、さらなる高活性・長波長・高BBB透過性の触媒を見出すことを目標とする。
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