| 研究実績の概要 |
研究代表者らが創製した塩基性の細胞透過性ペプチド(CPP)と剛直で高いアスペクト比を持つナノ材料の特徴を併せ持つDDSキャリアであるCCPC 140は、既知のCPPと比べ100~1000倍にも達する高い細胞透過活性を示す。既知のCPPによる細胞透過には，細胞表面の酸性糖鎖であるグリコサミノグリカン(GAGs)と塩基性のCPPの静電的な結合によって、エンドサイトーシスが惹起されることが、重要な役割を果たしていると考えられている。本研究では、CCPC 140の物理化学的な性質とGAGs依存的なエンドサイトーシスの関係に着目して行った。
R2, 3年度に引き続き、各種エンドサイトーシス阻害剤投与によって、CCPC 140およびその派生体の細胞透過活性を評価した。R2年度には、GAGs結合以前的なカベオラエンドサイトーシスの活性化が、剛直で高いアスペクト比を持つ構造に依存した細胞透過経路であることを明らかにしたが、R4年度には、CPPで知られているRho-GTPase familyに依存しない、マクロピノサイトーシスの活性化が、同じくCCPC 140構造特異的に生起することを明らかにした。さらにCCPC 140は、細胞膜表面に結合し、エンドサイトーシスを活性化するのだが、そのラッピング過程がエンドサイトーシスを効率よく起こしている可能性が高いことがわかってきた。
本研究を通して、CCPC 140はCPPと共通する経路だけではなく、CPPが使わない細胞透過経路を活性化することで高い細胞透過活性を示すことを明らかにした。この結果は、中分子薬や高分子薬の細胞内デリバリーの効率化に大きく寄与するものであった。
|
