| 研究課題/領域番号 |
20K05483
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| 研究機関 | 国立研究開発法人理化学研究所 |
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研究代表者 |
西山 裕介 国立研究開発法人理化学研究所, 科技ハブ産連本部, ユニットリーダー (20373342)
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| 研究期間 (年度) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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| キーワード | 固体NMR / 電子回折 / 結晶構造 / 低分子医薬品 / 結晶多形 |
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| 研究実績の概要 |
本研究課題では、固体NMRおよびmicroEDを用いた製剤中の低分子医薬品(API)の精密な水素位置を含むde novo構造解析の実現を目的とする。そのために、固体NMRによる水素位置の決定方法の確立および製剤中のAPIの選択的観測法の確立を行う。
選択的観測法：窒素原子を含むAPIの選択的固体NMR観測法を開発した。この手法は1H-14N PM-S-RESPDOR法によりAPIに含まれるNHペアの1H信号のみを分極させ、その分極をAPIの結晶内にスピン拡散させることにより実現した。これにより錠剤に含まれているAPIの信号のみを選択的に観測することに成功した。
水素位置の決定方法：1H-14Nの核間距離を測定することにより、塩・共結晶を区別することに成功した。また、従来の1H-14N核間距離測定法は窒素核が複数種類含まれているときには解析が困難であり、APIへの応用に課題であった。この問題を解決するために、選択的に1H-14Nの距離を測定する手法を開発した。さらに応用測定として、αcyclodexitrinに包摂された分子の位置決定に応用した。さらなる水素位置の精密決定のために、1H-1H距離の測定手法を開発した。また定性的な構造解析に欠かせない1H TQ/SQおよびDQ/SQ 2次元相関NMR測定法を開発・改良した。
現在、14N以外の35Clや19Fを用いた選択的API測定法の開発を進めるとともに、microEDによる低分子医薬品の構造決定が進行中である。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
研究計画にのっとってNMRを用いた製剤中のAPIの選択的観測法、水素位置の精密測定による塩・共結晶の判別方法などをすでに開発・応用している。また、当初計画には含まれていなかった1H-1Hの距離測定を開発するなど水素原子位置のさらなる精密化への道のりをつけている。これらの領域においては、計画よりも大幅に前倒しで研究が進展している。
一方で、microED法による構造決定は計画通りに進行しているものの、EDSを用いたAPIの選択的観測法の確立は、計画よりも遅れている。これは、電子照射による試料の損傷が想定以上に大きいためであり、現在試料の調製および冷却方法などの検討を進めている。
現時点での研究成果は７報の査読付き国際誌に発表された(うち2報は、申請から採択までの間に刊行されたため謝辞の記載なし)。全体としてはおおむね順調に進展していると考えて差し支えない。
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| 今後の研究の推進方策 |
低分子医薬品のmicroEDおよび固体NMRによる解析を進めていく中で、当初予定していなかったいくつかの手法開発が必要であると判明した。1Hの精密位置測定のためには1H-1Hの同種核間の距離測定法、および相関スペクトルん測定法が中心的な役割を果たすことが見えてきた。これらの情報は、microEDで得られた複数の候補構造から、分子間相互作用を可視化するうえで非常に重要な役割を果たす。そのため、計画を前倒しして進行している固体NMRの領域では、これらの1H-1H測定に引き続き注力する。microEDによる構造決定は大まかに順調に進行しているものの、選択的測定法の確立には至っていない。試料損傷が問題であることは判明しているので、測定条件・試料調製を最適化することによって解決できるものと考えている。
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