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2021 年度 実施状況報告書

第二級アルキル炭素上での高速アルキルカップリング反応の新展開と挑戦的な合成戦略

研究課題

研究課題/領域番号 20K05501
研究機関明治大学

研究代表者

小林 雄一  明治大学, 研究・知財戦略機構(生田), 研究推進員(客員研究員) (90153650)

研究分担者 小川 熟人  明治大学, 理工学部, 専任准教授 (50611109)
研究期間 (年度) 2020-04-01 – 2023-03-31
キーワードアルキルカップリング反応 / プロパルギルカップリング反応 / 銅触媒 / 第二級炭素 / 有機リチウム試薬 / 芳香族Grignard試薬
研究実績の概要

最近,第二級アルキル炭素と有機金属試薬とのカップリング反応を行わせるため,我々は,脱離基としてPyridine-SO3 Pyridine-SO3 を持つ基質とRMgX の Cu(OTf)2 触媒反応を見出していた (Org Lett., 2019)。この基盤研究C では,この反応をベースにした以下の2つのテーマについて研究している。
(1) 2年目では,上記反応で用いる有機金属試薬の幅を広げるため,有機リチウム (RLi) を用いるカップリング反応を検討した。RLi として,n-BuLi と MeLi を用いて,Cu(OTf)2 (触媒) 存在下,(4-MeO)C6H4(CH2)2CH(OSO2Py)Me (基質) と反応させたが,副生成物が多く生成した。続いて,市販のMgX2 (X = Br, Cl) を加えたが,THF 溶媒に対する MgX2 (固体) の溶解性が低いためか,カップリング反応は進行しなかった。これに対し,自分で合成したMgX2 (X = Br, Cl) 溶液を用いて調製した BuLi/MgBr2 と MeLi/MgCl2 を使うとカップリング反応はスムーズに進行した。光学活性な基質を用いたところ,ラセミ化せず立体反転した。この反応を活用し lichen moth の性フェロモン (S)-14-methyloctadecan-2-one とヤギのミルクに含まれているmethyloctanoic acid の光学活性体の合成を行った。上述した MgX2 (X = Br, Cl) 溶液を見つける過程で,3週間経過した t-BuMgCl もMgX2 (X = Br, Cl) 溶液と同等に使えることがわかった。
(2) 第二級炭素系基質としてプロパルギルアルコール誘導体を取り上げカップリング反応を検討した。Pyridine-SO3 誘導体は不安定であり基質として使えなかったが,(EtO)2P(=O)O 誘導体は安定であり,カップリング反応は円滑に進行した。この反応を活用していくつかの生理活性化合物を合成した。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

コロナ渦に対する大学の方針により研究時間が削減される中,以下の研究を行った。
(1) 有機リチウム (RLi) を用いるカップリング反応では,n-BuLi と MeLi を用いて反応を検討し,自分で調製したMgX2溶液と組み合わせるとスムーズに反応した。t-BuMgCl もMgX2 (X = Br, Cl) 溶液と同等に使えることは予期せぬ結果であった。
(2) この反応を活用し,lichen moth の性フェロモン (S)-14-methyloctadecan-2-one とヤギのミルクに含まれているmethyloctanoic acid の光学活性体の合成を行った。
(3) 上記の成果は 2021環太平洋化学国際会議にて発表した。
(4) プロパルギルアルコール・リン酸エステルとのカップリング反応を活用してTNF inhibitor と flurbiprofen の合成に成功した。

今後の研究の推進方策

(1) この研究では市販のn-BuLi と MeLi を有機リチウム試薬として用いた。今後,ヨウ化アルキル RI と t-BuLi から調製できる RLi を用いて (4-MeO)C6H4(CH2)2CH(OSO2Py)Me (基質) に対するカップリング反応を検討する。
(2) 適応可能な有機金属として芳香族Grignard試薬とのカップリング反応を検討する。一般に,アルキル金属よりも反応性が低いため,反応条件の最適化が必要であると考えられる。
(3) 上述した第二級アルキルカップリング反応と第二級プロパルギルホスフェートの反応を活用して,生理活性化合物を合成する。

次年度使用額が生じた理由

コロナ渦に対する大学の方針により研究時間が削減された影響で,試薬や溶媒の購入量が減った。パソコンを買い換えたが,主要ソフトの購入 (ChemDraw, 25万円) が2022年度にずれ込んだ。
2022年度では,試薬や溶媒の購入,機器類,光学活性体の分析にかかる試薬と溶媒,学会発表,論文校閲,などに使用する予定でいる。

  • 研究成果

    (2件)

すべて 2021

すべて 雑誌論文 (1件) (うち査読あり 1件) 学会発表 (1件) (うち国際学会 1件)

  • [雑誌論文] Synthesis of a TNF inhibitor, flurbiprofen and an i-Pr analogue in enantioenriSynthesis of a TNF inhibitor, flurbiprofen and an i-Pr analogue in enantioenriched forms by copper catalyzed propargylic substitution with Grignard reagents2021

    • 著者名/発表者名
      Yuji Y. Takashima, Y. Isogawa, A. Tsuboi, N. Ogawa, and Y. Kobayashi
    • 雑誌名

      Org. Biomol. Chem.

      巻: 19 ページ: 9906-9909

    • DOI

      10.1039/d1ob01944a

    • 査読あり
  • [学会発表] Copper catalyzed coupling reaction at secondary alkyl carbons with organolithium reagents using the 2-pyridinesulfonyloxy leaving group2021

    • 著者名/発表者名
      Y. Sato, N. Ogawa, and Y. Kobayashi
    • 学会等名
      Pacifichem2021 (2021環太平洋国際化学会議)
    • 国際学会

URL: 

公開日: 2022-12-28  

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