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2022 年度 実績報告書

高次機能化リピドAの創製と自然-獲得免疫制御分子への展開

研究課題

研究課題/領域番号 20K05749
研究機関大阪大学

研究代表者

下山 敦史  大阪大学, 大学院理学研究科, 助教 (90625055)

研究期間 (年度) 2020-04-01 – 2023-03-31
キーワードリピドA / リポ多糖 / アジュバント / セルフアジュバンティングワクチン / 抗原-アジュバント複合体 / LNP / 糖鎖ミミックリンカー / 細菌‐宿主間ケミカルエコロジー
研究実績の概要

グラム陰性菌の外膜成分リポ多糖(LPS)は、代表的な自然免疫活性化因子であり、多糖の末端に活性中心である糖脂質リピドAが結合している。LPSやリピドAは、ワクチンの効果を高めるアジュバントの候補物質だが、代表的な大腸菌型は致死毒性も有するため、その活性の制御が必須となる。我々は近年、細菌-宿主間ケミカルエコロジー研究の観点から、生体内環境に生息する共生菌ならば低毒性な免疫調節因子を有すると考え、腸管パイエル板共生菌のリピドAが、低毒性ながら粘膜アジュバントとして優れた活性を示すことを明らかにし、リピドAを介した免疫調節機構の分子基盤解明とワクチンマテリアル開発を進めてきた。一方で近年、抗原とアジュバントの複合化により、効率的な抗体産生が誘導されるというセルフアジュバント効果が報告されている。抗原との複合化によりリピドAのアジュバント作用を最大限に引き出すためには、リピドAの自然免疫活性化能を保持しつつ、抗原と複合化させる必要がある。そこで本研究では、天然リポ多糖構造をミミックする戦略により活性を保持可能なリピドA修飾法を検討し、自然免疫活性化に加え第二の機能を付加した高次機能化リピドAの合成戦略確立を目指した。
2022年度までに、マンニトール誘導体を二量化した糖鎖ミミックリンカーを開発し、これを介して、がん関連糖鎖抗原であるTn抗原とリピドAを複合化したアジュバント‐抗原複合体の合成を完了し、自然免疫活性化作用も保持できていることを確認した。今後は、マウスを用いたin vivo実験により、がんワクチンとしての機能を評価する予定である。
また、共有結合による複合化に加え、より簡易な複合化戦略として、脂質ナノ粒子(LNP)の使用も検討した。2022年度は、フローリアクターを用いることでリピドAを定量的にLNPに導入可能な系を確立し、リピドA‐LNPの自然免疫活性化能も確認した。

  • 研究成果

    (33件)

すべて 2023 2022 その他

すべて 国際共同研究 (4件) 雑誌論文 (8件) (うち国際共著 3件、 査読あり 8件、 オープンアクセス 4件) 学会発表 (20件) (うち国際学会 3件、 招待講演 4件) 備考 (1件)

  • [国際共同研究] The University of Naples Federico II/University of Milano-Bicocca(イタリア)

    • 国名
      イタリア
    • 外国機関名
      The University of Naples Federico II/University of Milano-Bicocca
  • [国際共同研究] University of Connecticut Health Center(米国)

    • 国名
      米国
    • 外国機関名
      University of Connecticut Health Center
  • [国際共同研究] University of Cambridge(英国)

    • 国名
      英国
    • 外国機関名
      University of Cambridge
  • [国際共同研究] Spanish National Research Council(スペイン)

    • 国名
      スペイン
    • 外国機関名
      Spanish National Research Council
  • [雑誌論文] Dysoticans F-H: three unprecedented dimeric cadinanes from Dysoxylum parasiticum (Osbeck) Kosterm. stem bark2023

    • 著者名/発表者名
      Naini Al Arofatus、Mayanti Tri、Maharani Rani、Fajriah Sofa、Kabayama Kazuya、Shimoyama Atsushi、Manabe Yoshiyuki、Fukase Koichi、Jungsuttiwong Sirriporn、Supratman Unang
    • 雑誌名

      RSC Advances

      巻: 13 ページ: 9370~9376

    • DOI

      10.1039/d3ra01085f

    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] TLR4 agonist activity of Alcaligenes lipid a utilizes MyD88 and TRIF signaling pathways for efficient antigen presentation and T cell differentiation by dendritic cells2023

    • 著者名/発表者名
      Sun Xiao、Hosomi Koji、Shimoyama Atsushi、Yoshii Ken、Lan Huangwenxian、Wang Yunru、Yamaura Haruki、Nagatake Takahiro、Ishii Ken J.、Akira Shizuo、Kiyono Hiroshi、Fukase Koichi、Kunisawa Jun
    • 雑誌名

      International Immunopharmacology

      巻: 117 ページ: 109852~109852

    • DOI

      10.1016/j.intimp.2023.109852

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Endotoxin-Free Stx2B-C-CPE Vaccine and Its Optimized Adjuvant Regimen for Preventing Food Poisoning2023

    • 著者名/発表者名
      Hosomi Koji、Shimoyama Atsushi、Hinenoya Atsushi、Hatanaka Noritoshi、Noguchi Takafumi、Ebina Hirotaka、Tojima Yoko、Furuta Mari、Kondoh Masuo、Kiyono Hiroshi、Yamasaki Shinji、Fukase Koichi、Kunisawa Jun
    • 雑誌名

      Frontiers in Bioscience-Landmark

      巻: 28 ページ: 15~15

    • DOI

      10.31083/j.fbl2801015

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Chemical Synthesis and Immunomodulatory Functions of Bacterial Lipid As2023

    • 著者名/発表者名
      Shimoyama Atsushi、Fukase Koichi
    • 雑誌名

      Methods in Molecular Biology

      巻: 2613 ページ: 33~53

    • DOI

      10.1007/978-1-0716-2910-9_4

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Astatine-211-Labeled Gold Nanoparticles for Targeted Alpha-Particle Therapy via Intravenous Injection2022

    • 著者名/発表者名
      Huang Xuhao、Kaneda-Nakashima Kazuko、Kadonaga Yuichiro、Kabayama Kazuya、Shimoyama Atsushi、Ooe Kazuhiro、Kato Hiroki、Toyoshima Atsushi、Shinohara Atsushi、Haba Hiromitsu、Wang Yang、Fukase Koichi
    • 雑誌名

      Pharmaceutics

      巻: 14 ページ: 2705~2705

    • DOI

      10.3390/pharmaceutics14122705

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Development of Adjuvants Based on Parasitic and Symbiotic Bacterial Lipid A2022

    • 著者名/発表者名
      Shimoyama Atsushi
    • 雑誌名

      Trends in Glycoscience and Glycotechnology

      巻: 34 ページ: E101~E105

    • DOI

      10.4052/tigg.2223.2E

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Limonoids with anti-inflammatory activity: A review2022

    • 著者名/発表者名
      Hilmayanti Erina、Nurlelasari、Supratman Unang、Kabayama Kazuya、Shimoyama Atsushi、Fukase Koichi
    • 雑誌名

      Phytochemistry

      巻: 204 ページ: 113469~113469

    • DOI

      10.1016/j.phytochem.2022.113469

    • 査読あり / 国際共著
  • [雑誌論文] Substrate Study for Dihydroxyboryl Astatine Substitution Reaction with Fibroblast Activation Protein Inhibitor (FAPI)2022

    • 著者名/発表者名
      Aso Ayaka、Kaneda-Nakashima Kazuko、Nabetani Hinako、Kadonaga Yuichiro、Shirakami Yoshifumi、Watabe Tadashi、Yoshiya Taku、Mochizuki Masayoshi、Koshino Yuki、Ooe Kazuhiro、Kawakami Atsuko、Jinno Naoya、Toyoshima Atsushi、Haba Hiromitsu、Wang Yang、Cardinale Jens、Giesel Frederik L.、Shimoyama Atsushi、Fukase Koichi
    • 雑誌名

      Chemistry Letters

      巻: 51 ページ: 1091~1094

    • DOI

      10.1246/cl.220391

    • 査読あり / 国際共著
  • [学会発表] 複合糖質の化学合成が拓く細菌‐宿主間ケミカルエコロジー2023

    • 著者名/発表者名
      下山敦史
    • 学会等名
      日本化学会 第103春季年会
    • 招待講演
  • [学会発表] α-ヒドロキシ脂肪酸含有緑膿菌リピドAの合成研究2023

    • 著者名/発表者名
      奥 弘望、下山 敦史、深瀬 浩一
    • 学会等名
      日本化学会 第103春季年会
  • [学会発表] Synthesis of acetic acid bacteria Acetobacter pasteurianus lipid A2023

    • 著者名/発表者名
      Haruki Yamaura, Atsushi Shimoyama, Koichi Fukase
    • 学会等名
      日本化学会 第103春季年会
  • [学会発表] Activation of MyD88- and TRIF-mediated Signaling Pathways by Alcaligenes Lipid A for Efficient Antigen Presentation and T Cell Differentiation by Dendritic Cells2022

    • 著者名/発表者名
      Xiao Sun, Koji Hosomi, Atsushi Shimoyama, Ken Yoshii, Zilai Liu, Huangwenxian Lan, Yunru Wang, Haruki Yamaura, Davie Kenneth, Azusa Saika, Takahiro Nagatake, Ken J. Ishii, Shizuo Akira, Hiroshi Kiyono, Koichi Fukase, and Jun Kunisawa
    • 学会等名
      2022 ISV ANNUAL CONGRESS
    • 国際学会
  • [学会発表] Chemically Synthesized Alcaligenes Lipid A as an Adjuvant to Augment Immune Responses to Haemophilus Influenzae Type B Conjugate Vaccine2022

    • 著者名/発表者名
      Zilai Liu, Koji Hosomi, Atsushi Shimoyama, Ken Yoshii, Xiao Sun, Huangwenxian Lan, Yunru Wang, Haruki Yamaura, Davie Kenneth, Azusa Saika, Takahiro Nagatake, Hiroshi Kiyono, Koichi Fukase, Jun Kunisawa
    • 学会等名
      2022 ISV ANNUAL CONGRESS
    • 国際学会
  • [学会発表] Chemical synthesis of Alcaligenes faecalis monophosphoryl lipid As and their immunological functions2022

    • 著者名/発表者名
      D. Kenneth, H. Yamaura, A. Shimoyama, and K. Fukase
    • 学会等名
      30th International Carbohydrate Symposium (ICS2022)
    • 国際学会
  • [学会発表] 複合糖質の化学合成が拓く細菌‐宿主間ケミカルエコロジー2022

    • 著者名/発表者名
      下山敦史
    • 学会等名
      第14回ABC-InFO
    • 招待講演
  • [学会発表] アジュバント開発と評価2022

    • 著者名/発表者名
      下山敦史
    • 学会等名
      AMED SCARDAキックオフミーティング
    • 招待講演
  • [学会発表] リポ多糖を介した細菌-宿主間ケミカルエコロジーの理解とワクチンアジュバント開発への展開2022

    • 著者名/発表者名
      下山敦史
    • 学会等名
      新学術領域研究「化学コミュニケーションのフロンティア」取りまとめシンポジウム
    • 招待講演
  • [学会発表] 細菌特有糖に着目したコアオリゴ糖部分構造の化学合成と機能評価2022

    • 著者名/発表者名
      松田彩那、宇戸智哉、下山敦史、深瀬浩一
    • 学会等名
      第27回日本エンドトキシン・自然免疫研究会
  • [学会発表] 弱毒性アジュバントの創製を志向した共生菌・酢酸菌由来リピドAの合成と機能評価2022

    • 著者名/発表者名
      山浦遼生、下山敦史、細見晃司、國澤純、深瀬浩一
    • 学会等名
      第41回日本糖質学会年会
  • [学会発表] 低侵襲治療を目指した短寿命アルファ線核医学治療薬の開発2022

    • 著者名/発表者名
      兼田(中島)加珠子、白神 宜史、真鍋 良幸、下山 敦史、樺山 一哉、金井 好克、豊嶋 厚史、篠原 厚、深瀬 浩一
    • 学会等名
      第81回日本癌学会学術総会
  • [学会発表] アスタチン標識金ナノ粒子の腹腔内投与における動態と生体への影響2022

    • 著者名/発表者名
      加藤 弘樹、片山 大輔、大江 一弘、角永 悠一郎、黄 栩昊、下山 敦史、樺山 一哉、深瀬 浩一、畑澤 順
    • 学会等名
      第62回日本核医学会学術総会
  • [学会発表] アスタチン標識金ナノ粒子の腹腔内投与による悪性腫瘍腹腔内播種の治療効果2022

    • 著者名/発表者名
      加藤 弘樹、片山 大輔、大江 一弘、角永 悠一郎、黄 栩昊、下山 敦史、樺山 一哉、深瀬 浩一、畑澤 順
    • 学会等名
      第62回日本核医学会学術総会
  • [学会発表] 核医学治療を志向したAt-211標識機能化金ナノ粒子の創製と機能評価2022

    • 著者名/発表者名
      黄栩昊、樺山一哉、角永悠一郎、下山敦史、兼田加珠子、加藤弘樹、大江一弘、豊嶋厚史、篠原厚、深瀬浩一
    • 学会等名
      日本ケミカルバイオロジー学会第16回年会
  • [学会発表] Activation of MyD88- and TRIF-mediated Signaling Pathways by Alcaligenes Lipid A for Efficient Antigen Presentation and T Cell Differentiation by Dendritic Cells2022

    • 著者名/発表者名
      Xiao Sun, Koji Hosomi, Atsushi Shimoyama, Ken Yoshii, Haruki Yamaura, Davie Kenneth, Azusa Saika, Takahiro Nagatake, Hiroshi Kiyono, Koichi Fukase, and Jun Kunisawa
    • 学会等名
      第51回日本免疫学会学術総会
  • [学会発表] Adjuvant Activity of Chemically Synthesized Alcaligenes Lipid A to Augment Immune Responses against Haemophilus Influenzae Type B Conjugate Vaccine2022

    • 著者名/発表者名
      Zilai Liu, Koji Hosomi, Atsushi Shimoyama, Ken Yoshii, Xiao Sun, Huangwenxian Lan, Yunru Wang, Haruki Yamaura, Davie Kenneth, Azusa Saika, Takahiro Nagatake, Hiroshi Kiyono, Koichi Fukase, Jun Kunisawa
    • 学会等名
      第51回日本免疫学会学術総会
  • [学会発表] 蛍光標識TLR4リガンドの合成研究2022

    • 著者名/発表者名
      田中大暉、Davie Kenneth、下山敦史、深瀬浩一
    • 学会等名
      第12回CSJ化学フェスタ
  • [学会発表] 細菌特有糖に着目したコアオリゴ糖部分構造の化学合成と機能評価2022

    • 著者名/発表者名
      松田彩那,宇戸智哉,下山敦史,深瀬浩一
    • 学会等名
      日本ケミカルバイオロジー学会第16回年会
  • [学会発表] α線核医学治療を志向したAt-211標識機能化金ナノ粒子の開発2022

    • 著者名/発表者名
      黄栩昊、樺山一哉、角永悠一郎、下山敦史、兼田加珠子、加藤弘樹、大江一弘、豊嶋厚史、篠原厚、深瀬浩一
    • 学会等名
      第33回生体機能関連サマースクール
  • [備考] 深瀬研ホームページ

    • URL

      http://www.chem.sci.osaka-u.ac.jp/lab/fukase/

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公開日: 2023-12-25  

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