研究課題
本研究は幹細胞から神経細胞（ニューロン）への分化を強力に誘導する低分子の「神経分化誘導物質」を創出することを目標としている。我々はリード化合物としてビタミンKを見出し、その側鎖末端部分に脂溶性の官能基を導入した化合物が天然より強い分化誘導作用をもつことを見出してきた。そして、医薬シーズになり得る強力な活性化合物を新たに設計・合成してスクリーニングを行い、病態モデル動物に有効な神経分化誘導物質の創出を目指している。これまでに我々はトランスクリプトーム解析によって、ビタミンKは代謝型グルタミン酸受容体(mGluR1)を介して分化誘導作用を示している可能性が高いと予想していた。それを確かめるために、mGluR1のアゴニストとビタミンKの作用を比較した結果、ビタミンKはそれ以外の系も介していることが明らかとなった。そこで、mGluR1のみに特化したリガンドの検討を変更し、側鎖末端部分に導入する脂溶性の置換基をさらに系統的に変換した化合物をデザイン・合成して分化誘導作用の増強を目指すことにした。その一環として、側鎖末端にヘテロ原子とシクロアルカンを持つ誘導体を合成した。これら合成した化合物について、マウス胎仔大脳由来の神経幹細胞を用いてニューロンへの分化誘導作用を調べた。その結果、いくつかの化合物が天然のビタミンK同族体であるMK-2やMK-3より最大で約２倍活性が高くなることが明らかになった。これらは当研究室でこれまでに合成してきた誘導体の中で最も活性が高い化合物であった。現在、側鎖末端にアルキル基を伸長した誘導体の合成も行っており、引き続きin vivo試験に有効性を示す化合物の創出を目指している。
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