2022 年度研究成果報告書

制がん作用を持つ新規プロテインノックダウン化合物の開発

研究課題

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研究課題/領域番号	20K05856
研究種目	基盤研究(C)
配分区分	基金
応募区分	一般
審査区分	小区分38040:生物有機化学関連
研究機関	公益財団法人微生物化学研究会
研究代表者	渥美園子公益財団法人微生物化学研究会, 微生物化学研究所, 研究員 (30260136)
研究期間 (年度)	2020-04-01 – 2023-03-31
キーワード	EGFRｖIII / EFDR-ADC / Ertredin
研究成果の概要	脳腫瘍細胞において、添加後がんタンパクEGFRvIIIの減少が見られたが、Ertredinには予想されたモデユレーター活性は観察されなかった。ErtredinはEGFRvIIIおよびEGFRwtのセリン残基をリン酸化し、膜から細胞質への移動を誘導すること（非定型的飲作用）が明らかになった。また作用機構としてAMPKを介したp38MAPKの活性化が示唆された。EGFRvIII導入脳腫瘍細胞において、高い非定型的飲作用誘導活性を有する類縁体の７MeErtredin はEGFRを標的とする抗体薬物複合体（EGFR-ADC）の活性促進効果を示し、EGFR-ADCの取り込みも増加させると考えられた。
自由記述の分野	細胞生物学
研究成果の学術的意義や社会的意義	HER（ヒト上皮成長因子受容体）を過剰発現したがんを標的としてHER2のADCが開発、承認されている。一方、EGFR（HER1）はEGFとの結合後細胞内に取り込まれるが（定型的飲作用）、抗体結合がこれを抑制しADCが細胞内に取り込まれないことが課題である。今回Ertredinおよび7MeErtredinがEGFRvIIIおよびEGFRwtの非定型的飲作用を誘導すし、EGFRvIII発現脳腫瘍においてEGFR―ADC活性を促進することを明らかにした。非定型的飲作用がEGFR―ADCの細胞内取り込みを誘導し、その活性促進に利用でき、今後のがん治療への応用が期待されることを示した。