主な獣医動物種での薬物代謝研究の基盤構築を目指した責任酵素の網羅的な同定・解析

2022 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 20K06434
• 研究機関: 鹿児島大学
• 研究代表者: 宇野 泰広 鹿児島大学, 農水産獣医学域獣医学系, 准教授 (90372276)
• 研究分担者: 山崎 浩史 昭和薬科大学, 薬学部, 教授 (30191274)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2023-03-31
• キーワード: 薬物代謝酵素 / 獣医動物種 / ゲノム / 遺伝子

研究実績の概要

ヒトには数多くの薬物代謝酵素が存在し、酵素機能や発現の違いが薬効・毒性の性差、年齢差、個体差や人種差、さらに病態における薬物代謝の変化をもたらす要因となることが知られている。一方、多くの動物種では主要な酵素の同定すら不十分な状況であり、薬物代謝の研究が進んでいないため、本研究では主要な薬物代謝酵素を同定し、発現や機能の解析を進めている。これまでイヌやブタ、ネコ、ツパイのチトクロムP450（CYP）やUDPグルクロン酸転移酵素（UGT）、フラビン含有モノオキシゲナーゼ（FMO）、グルタチオン S-転移酵素（GST）、N-アセチル化転移酵素（NAT）、硫酸転移酵素（SULT）について解析を行ってきたが、本年度は未同定のCYP分子種について配列や遺伝子・ゲノム構造、組織発現を調べ、リコンビナント・タンパクを調製しヒトCYP基質に対する代謝機能を解析した。その結果、多くのCYP分子種が対応するヒトCYPに高い配列相同性、よく似た遺伝子・ゲノム構造、組織発現パターン、代謝機能を示したが、一部で組織発現や代謝機能の違いが認められた。とくに、新規に同定したイヌCYP2C94は重要なヒトCYP2C分子種に高い相同性を有し、肝臓で発現し代謝機能を示す、イヌで重要な酵素であった。またウイルス研究のモデル動物種であるツパイについて薬物代謝に重要なCYP1、CYP2A、CYP2B、CYP3Aを解析したところ、薬物代謝に重要な肝臓や小腸、腎臓で発現し代謝機能を有し、ツパイがヒトによく似たCYPの特徴を有することが示唆された。これらの成果は、2022年度の日本獣医学会や日本薬物動態学会、日本薬学会で発表し、6報の原著論文として発表した。今後も、主要な薬物代謝酵素とその機能を明らかにすることにより、様々な動物種で薬物代謝研究の基盤を構築できるものと期待される。

研究成果

• [国際共同研究] Washington State University(米国)
  • 国名: 米国
  • 外国機関名: Washington State University
• [雑誌論文] Newly Identified Tree Shrew Cytochrome P450 2A13 (CYP2A13) is Expressed in Liver and Lung and Encodes a Functional Drug-Metabolizing Enzyme Similar to Dog CYP2A13 and Pig CYP2A19 (2023)
  • 著者名/発表者名: Ushirozako Genki、Noda Yutaro、Murayama Norie、Kawaguchi Hiroaki、Tsukiyama-Kohara Kyoko、Yamazaki Hiroshi、Uno Yasuhiro
  • 雑誌名: Drug Metabolism and Disposition 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.1124/dmd.122.001152
  • 査読あり
• [雑誌論文] Novel cytochrome P450 2C94 (CYP2C94) functionally metabolizes diclofenac and omeprazole in dogs (2023)
  • 著者名/発表者名: Uno Yasuhiro、Morikuni Saho、Shiraishi Mitsuya、Asano Atsushi、Murayama Norie、Yamazaki Hiroshi
  • 雑誌名: Drug Metabolism and Disposition 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.1124/dmd.122.001236
  • 査読あり
• [雑誌論文] Novel cytochrome P450 1 (CYP1) genes in tree shrews are expressed and encode functional drug-metabolizing enzymes (2023)
  • 著者名/発表者名: Uno Yasuhiro、Noda Yutaro、Murayama Norie、Tsukiyama-Kohara Kyoko、Yamazaki Hiroshi
  • 雑誌名: Comparative Biochemistry and Physiology Part C 巻: 265 ページ: 109534～109534
  • DOI: 10.1016/j.cbpc.2022.109534
  • 査読あり
• [雑誌論文] Newly identified cytochrome P450 3A genes of tree shrews and pigs are expressed and encode functional enzymes (2023)
  • 著者名/発表者名: Uno Yasuhiro、Jikuya Shiori、Noda Yutaro、Oguchi Asuka、Murayama Norie、Kawaguchi Hiroaki、Tsukiyama-Kohara Kyoko、Yamazaki Hiroshi
  • 雑誌名: Comparative Biochemistry and Physiology Part C 巻: 267 ページ: 109579～109579
  • DOI: 10.1016/j.cbpc.2023.109579
  • 査読あり
• [雑誌論文] Molecular and Functional Characterization of N-Acetyltransferases in Common Marmosets and Pigs (2022)
  • 著者名/発表者名: Uno Yasuhiro、Uehara Shotaro、Ijiri Moe、Kawaguchi Hiroaki、Asano Atsushi、Shiraishi Mitsuya、Banju Kaito、Murayama Norie、Yamazaki Hiroshi
  • 雑誌名: Drug Metabolism and Disposition 巻: 50 ページ: 1429～1433
  • DOI: 10.1124/dmd.122.000919
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cytochrome P450 2J Genes Are Expressed in Dogs, Cats, and Pigs, and Encode Functional Drug-Metabolizing Enzymes (2022)
  • 著者名/発表者名: Uno Yasuhiro、Murayama Norie、Ijiri Moe、Kawaguchi Hiroaki、Yamato Osamu、Shiraishi Mitsuya、Asano Atsushi、Teraoka Hiroki、Mizukawa Hazuki、Nakayama Shouta M.M.、Ikenaka Yoshinori、Ishizuka Mayumi、Yamazaki Hiroshi
  • 雑誌名: Drug Metabolism and Disposition 巻: 50 ページ: 1434～1441
  • DOI: 10.1124/dmd.122.000930
  • 査読あり
• [雑誌論文] Newly identified tree shrew cytochrome P450 2B6 (CYP2B6) and pig CYP2B6b are functional drug-metabolising enzymes (2022)
  • 著者名/発表者名: Uno Yasuhiro、Ushirozako Genki、Uehara Shotaro、Murayama Norie、Fujiki Yuki、Kawaguchi Hiroaki、Tsukiyama-Kohara Kyoko、Yamazaki Hiroshi
  • 雑誌名: Xenobiotica 巻: 52 ページ: 687～696
  • DOI: 10.1080/00498254.2022.2141153
  • 査読あり
• [雑誌論文] A Comprehensive Investigation of Dog Cytochrome P450 3A (CYP3A) Reveals a Functional Role of Newly Identified CYP3A98 in Small Intestine (2022)
  • 著者名/発表者名: Uno Yasuhiro、Jikuya Shiori、Noda Yutaro、Murayama Norie、Yamazaki Hiroshi
  • 雑誌名: Drug Metabolism and Disposition 巻: 51 ページ: 38～45
  • DOI: 10.1124/dmd.121.000749
  • 査読あり
• [雑誌論文] Polymorphic cytochromes P450 in non-human primates (2022)
  • 著者名/発表者名: Uno Yasuhiro、Uehara Shotaro、Yamazaki Hiroshi
  • 雑誌名: Advances in Pharmacology 巻: 95 ページ: 329～364
  • DOI: 10.1016/bs.apha.2022.05.005
  • 査読あり
• [学会発表] イヌ、ブタ、ツパイおよびヒトチトクロムP450 2B分子種の薬物酸化酵素活性 (2023)
  • 著者名/発表者名: 村山典恵、藤木有樹、後迫玄城、野田優太朗、上原正太郎、宇野泰広、山崎浩史
  • 学会等名: 日本薬学会第143年会
• [学会発表] イヌ肝チトクロムP450 3A酵素が触媒する典型的なヒト選択的基質に対する酸化酵素活性の個体差 (2023)
  • 著者名/発表者名: 野田優太朗、村山典恵、森國紗帆、宇野泰広、山崎浩史
  • 学会等名: 日本薬学会第143年会
• [学会発表] ツパイCYP2A13の同定と解析 (2022)
  • 著者名/発表者名: 後迫玄城、村山典恵、小原恭子、山崎浩史、宇野泰広
  • 学会等名: 第165回日本獣医学会学術集会
• [学会発表] Characterization of tree shrew CYP2A13 in comparison with human, dog and pig CYP2As (2022)
  • 著者名/発表者名: Yasuhiro Uno, Genki Ushirozako, Yutaro Noda, Kyoko Kohara, Norie Murayama, and Hiroshi Yamazaki
  • 学会等名: 日本薬物動態学会第37年会