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好中球やマクロファージは自然免疫系の一員であり、感染に対する初期防御を担っている。これらの食細胞が病原体を貪食して活性化すると、食細胞NADPHオキシダーゼ(NOX2)の触媒によって、酸素からスーパーオキシド(O2-)を産生し、続いて過酸化水素(H2O2)へと代謝される。さらに、好中球においては、ミエロペルオキシダーゼ(MPO)の触媒によって、H2O2から次亜塩素酸(HOCl)という好中球特有の活性酸素が生成する。本研究は、NOX2やMPOの欠損が、感染防御能の低下だけではなく、感染非依存的な炎症性疾患の誘発というリスクも負っている可能性を明確にすると共に、その誘発メカニズムを明らかにすることを目的とした。NOX2のノックアウトマウス(NOX2-KOマウス)がザイモザンなどの菌体成分に曝されると、肺炎の重篤化だけに留まらず、野生型マウスよりも、リンパ球数や赤血球数の顕著な低下が認められた。この結果は、自然免疫の異常が獲得免疫の異常や血液動態の異常を誘発している可能性を強く示唆する重要な成果となった。一方、NOX2-KO好中球やMPO-KO好中球が各種炎症性サイトカイン類を過剰発現することが、感染非依存的な炎症誘発の一因と考え、その発現メカニズムを解析した。その結果、ザイモザン受容体であるTLR2、TLR4、およびDectin-1や、NF-κBおよびSTAT3転写因子が、それらの発現に機能していることが明らかとなった。本研究によって、原因不明の炎症性疾患発症における食細胞機能異常のリスクを知るという基礎研究としての重要な知見が蓄積された。
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