| 研究課題/領域番号 |
20K06473
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| 研究機関 | 自治医科大学 |
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研究代表者 |
菊地 元史 自治医科大学, 医学部, 教授 (60332988)
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| 研究分担者 |
早川 盛禎 自治医科大学, 医学部, 講師 (30326847)
高瀬 堅吉 自治医科大学, 医学部, 客員研究員 (80381474)
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| 研究期間 (年度) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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| キーワード | 神経免疫連関 / ST2 / 行動実験 / うつ様行動 |
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| 研究実績の概要 |
免疫関連タンパク質として知られるST2（37.1 kDaの分泌型タンパク質）を強制的に発現するトランスジェニックマウスに、うつ様の明確な行動変容が起こることを明らかとし、本研究課題でその機序を探求している。また、当トランスジェニックマウスを新たなうつ病モデル動物として提唱しており、その生理学的、行動学的性質をさらに明らかにすることも本研究課題の目的である。令和３年度においては、１）生理学的解析：ST2の発現や分泌を生理的に変動させる条件を探ること、その条件で臓器ごとのST2発現量の変動を明らかとすること、２）薬理学的解析：ST2強制発現マウスにみられるうつ様行動に対する抗うつ薬の効果を調べることを目指した。
１）行動実験バッテリーにおいて示されたST2強制発現マウスの行動特性は、慢性拘束ストレスを受けたマウスが示すうつ様行動と極めて類似していることが明らかとなった。そこで、正常マウスに２週間、日毎に拘束ストレスを与えたところ、血中ST2濃度が有意に上昇することが確認された。現在、ストレス下でST2遺伝子発現を上昇させる臓器を、新たに開発した定量的PCRによって探索している。２）抗うつ剤の投与実験の結果、ST2強制発現マウスのうつ様行動にはSSRI、SNRIのいずれも効果がなく、モノアミン再取り込み阻害が無効なサブタイプであることが示唆された。ST2は、IL-33の作用を阻害するタンパク質である。炎症反応への関与を示唆する先行研究に着目し、現在、デキサメタゾンの全身性投与の効果を調べている。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
3: やや遅れている
理由
新型コロナウイルス対策等のため、自家繁殖させている動物が十分に確保できず、行動実験が制約されている。
また、行動実験担当の高瀬が他大学に移動したため、実験予定を一部変更・延期することとなった。間もなく、当初の予定していた内容を変更することなく、再開できる見込みである。
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| 今後の研究の推進方策 |
・ST2の血中濃度が、慢性ストレスによって変動することを知ることができた。即ち、ST2は生理的な調節を受けて分泌されるタンパク質であることが示された。今後、この変動に関わる臓器をreal-time PCRによって同定し、さらに発現調節の機序を検討する予定である。
・研究計画発案当初の作業仮説であった視床下部ー下垂体ー副腎系の関与の可能性を探求する。すでに着手した臓器別のST2発現調節解析、デキサメタゾン投与実験の結果に加え、in situ hybridization等の組織学的解析を行う。
・うつ病モデル動物として、さらに、生理学的・行動学的な特性を明らかにしてゆく予定である。
上記項目の結果をまとめ、最終的に、精神免疫連関という概念の具現化のための一助としたい。
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| 次年度使用額が生じた理由 |
前項目で示した様に、新型コロナウイルス感染症対策の影響があり、動物実験の進捗状況に遅延が生じている。動物実験の結果を待つために、生化学的解析の予定を再設定し、多くの部分を次年度に行うこととしたため、次年度使用額が生じた。研究内容に変更はないため、助成金の最終的な使用内訳に変更は生じない。本年度効率的に実験を進め、事業を完成する予定である。
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