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レスベラトロールは、ポリフェノールの一種であり、酸化ストレスからの細胞保護効果がある。最近、レスべラトールが、ヒトのチロシルtRNA合成酵素(TyrRS)のチロシン(Tyr)結合ポケット内にTyr同様に結合した後、ヒトTyrRSがアセチル化修飾を受け、アセチル化修飾したTyrRSは核に移行し、転写因子E2F1やpoly(ADP-ribose)polymerase-1 (PARP-1)を活性化し、DNA損傷修復遺伝子の発現を増加させることにより、酸化ストレスから細胞を保護する働きがあることが明らかになった。レスベラトロールはTyrRSに結合しTyrRSのアミノアシル化活性を阻害することから、最終年度の本年度には、アミノアシル化活性の阻害を指標に、TyrRSまたはトリプトファニルtRNA合成酵素(TrpRS)と結合するポリフェノールを探索した。その結果、いくつかのポリフェノールがヒトTyrRSのアミノアシル化活性を阻害し、しかも、過酸化水素による細胞死から細胞を保護することに関与することが明らかになった。また、ヒトTrpRSに結合するポリフェノールも見つかり、ポリフェノールのTrpRSへの結合に伴いTrpRSの蛋白質－蛋白質間相互作用が変化することも明らかになった。期間全体をまとめると、本プロジェクトでは、癌の免疫寛容を誘導する細胞外から細胞内への高感度トリプトファン(Trp)輸送にTrpRSが直接関わること、また、TrpRSによるTrp-AMP合成能と細胞内のTrp飢餓状態が高感度Trp輸送に極めて重要であることを明らかにした。さらに、アミノアシルtRNA合成酵素に結合しアミノアシルtRNA合成酵素の機能を制御するポリフェノールについて解析を行った。今回見出したポリフェノールは、アミノアシルtRNA合成酵素をターゲットとする癌の治療薬開発のために活用できると考えられる。
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