選択的オートファジーレセプターp62のリン酸化制御機構とその生理的意義の解明

2022 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 20K06644
• 研究機関: 順天堂大学
• 研究代表者: 一村 義信 順天堂大学, 医学部, 先任准教授 (80400993)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2023-03-31
• キーワード: p62/SQSTM1 / NRF2-KEAP1システム / リン酸化酵素 / ULK1キナーゼ / 選択的オートファジー

研究実績の概要

SQSTM1/p62（以降、p62とする）は、ストレス誘導性のタンパク質であり、ユビキチンとの相互作用により液-液相分離を起こし、p62液滴を形成する。生じたp62液滴はNRF2を介した生体防御機構を活性化（p62-KEAP1-NRF2経路）するとともに、オートファゴソーム形成の足場となり、ユビキチン化基質の分解（p62介在性選択的オートファジー）を作動させ、細胞の恒常性を維持している。がん細胞において、p62-KEAP1-NRF2経路は増殖に有利な代謝リプログラミングや薬剤耐性を与える。したがって、p62-KEAP1-NRF2経路が亢進しているがんでは、p62のリン酸化阻害が有効な抗がん治療となることが期待される。今年度は、オートファジー の誘導に関わるリン酸化酵素ULK1がp62のSer407だけでなくSer349のリン酸化にも関与していること、ULK1はNRF2の活性化を誘導するキナーゼであることを明らかにし、さらにノックインマウスを用いた解析よりSer349の恒常的なリン酸化は上皮細胞の過角化を亢進させ、食道や前胃の内腔を閉塞、それに伴う栄養失調から重度の成長遅延を来たし、生後3週以内に死亡することが判明した。

研究成果

• [学会発表] ULK1によるp62液―液相分離制御 (2022)
  • 著者名/発表者名: 一村 義信、池田 良、森下 英晃、能代 大輔、野田 展生、小松 雅明
  • 学会等名: 日本Cell Death学会学術集会
• [学会発表] ULK1/2-mediated p62-phosphorylation at Ser349 is physiologically important for NRF2 activation (2022)
  • 著者名/発表者名: Ryo Ikeda, ○Yoshinobu Ichimura, Daisuke Noshiro, Hideaki Morishita, Shuhei Takada, Tomoko Funakoshi, Satoko Komatsu-Hirota, Shun Kageyama, Ritsuko Arai, Manabu Abe, Kenji Sakimura, Arata Horii, Satoshi Waguri, Nobuo N Noda, and Masaaki Komatsu
  • 学会等名: The 10th International Symposium on Autophagy
  • 国際学会