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哺乳類ではSRYが性決定遺伝子として機能している。SRYの機能はSOX9遺伝子を発現上昇させるだけであると考えられ、SOX９がマスター因子となり、性分化が進行する。そのため、性決定、性分化初期の分子機構解明には、SOX9遺伝子の発現調節機構を明らかにしなければならない。これまでの知見から、SOX9遺伝子の発現調節は、遠位に存在するエンハンサーによるものであることが明らかになっている。本研究では、SOX9遺伝子の２つの発現制御領域の機能の同定により、ヒトの性決定、性分化の分子機構を解明することを目的とした。1つ目は、ヒトXY性分化疾患症例に相当するマウス領域から同定されたエンハンサー領域mXYSRaで、mXYSRaに相当するヒト配列 (XYSRa) の機能解明を目指した。そのため、ゲノ ム編集によりmXYSRa をXYSRaに置換したマウスを作製、解析したが、XYで雌となった。原因として、マウスSRYはXYSRaに対して機能しない、またはXYSRaはマウスSox9プロモーターには機能しない、あるいはその両方が考えられる。XYSRa存在下でXYで雄になるマウスが必要なため、マウスSryをヒトSRYに置換したマウス、マウスSox9プロモーターをヒトSOX9プロモーターに置換したXYSRaマウスの作製に着手したが、完成には至らなかった。今後完成させたい。2つ目はヒトのXXの性分化疾患症例で共通して同定されたSOX9上流に存在する重複領域 (XXSR) である。この領域を標的にゲノム編集により変異を導入したマウスを作製しており、XYで雌でになる個体が存在した。不完全浸透であったことから、遺伝的背景の影響が存在するものと考えられる。この変異を確定するため、シークエンス解析を進めたが、完成には至らなかった。今後、変異を確定し、その配列からXXSRが機能する際の分子機構を明らかにしたい。
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