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2021 年度 実施状況報告書

遺伝学によるBLM-TOP3alpha-RMI1-RMI2複合体の作用機序の解明

研究課題

研究課題/領域番号 20K06760
研究機関東京都立大学

研究代表者

阿部 拓也  東京都立大学, 理学研究科, 助教 (50779999)

研究期間 (年度) 2020-04-01 – 2023-03-31
キーワードブルーム症候群 / RMI1 / RMI2 / BLM / DT40 cells
研究実績の概要

BTR (BLM-TOP3-RMI1/2)複合体は生物に共通の機構である「相同組換え経路」において、絡まったDNA鎖を解き、不必要なDNAの組換えを抑制する因子である。相同組換え経路の不良化は多くの癌と密接に関わっており、BTR複合体の各因子の変異はブルーム症候群など高発癌性の遺伝病を引き起こすことが知られている。そのため、BTR複合体の機能を明らかにすることは生物学、及び医学の両面において重要である。報告者はBTR複合体構成因子の多重遺伝子欠損細胞を作製し、遺伝学的解析を行うことでBTR複合体構成因子間の機能的関係性に迫ることを目指した。
2021年度は、合成致死となったRMI1/RMI2二重条件欠損細胞においてさらにBLMを欠損させ、三重欠損細胞を作製した。その結果、この三重欠損細胞は生存可能であり、さらにRMI1/RMI2二重欠損細胞において観察された染色体異常もまったく見られなくなったことから、RMI1/RMI2の非存在化ではBLMが細胞にとってトキシックなDNA構造を作り出していることが明らかになった。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

RMI1/RMI2/BLM 三重欠損細胞の作製には時間を要したが、何度かの試行を経て無事に作製に成功し、さらにその解析によって期待通りの結果を得ることができた。そのため、研究はおおむね順調に進捗していると考えている。

今後の研究の推進方策

RMI1/RMI2の非存在化ではBLMがトキシックなDNA構造を形成させることが示唆されたため、2022年度は逆にRMI1/RMI2欠損細胞においてBLMを過剰発現させることによってその表現型を確認する。またBLMのヘリケース活性が重要かどうかを確かめるため、ヘリケース活性に必須のWalker Aモチーフに変異を入れた変異型BLMを作製し、それをRMI1/RMI2/BLM 三重欠損細胞に発現させる。

  • 研究成果

    (3件)

すべて 2021

すべて 雑誌論文 (2件) (うち国際共著 1件、 査読あり 2件、 オープンアクセス 2件) 学会発表 (1件)

  • [雑誌論文] Vertebrate CTF18 and DDX11 essential function in cohesion is bypassed by preventing WAPL-mediated cohesin release.2021

    • 著者名/発表者名
      Kawasumi R, Abe T, Psakhye I, Miyata K, Hirota K, Branzei D.
    • 雑誌名

      Genes Dev.

      巻: 35 ページ: 1368-1382

    • DOI

      10.1101/gad.348581.121

    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Targeting chromosome trisomy for chromosome editing.2021

    • 著者名/発表者名
      Abe T, Suzuki Y, Ikeya T, Hirota K.
    • 雑誌名

      Sci Rep.

      巻: 11 ページ: 18054

    • DOI

      10.1038/s41598-021-97580-1.

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [学会発表] トリソミー染色体を標的とした染色体編集2021

    • 著者名/発表者名
      阿部 拓也, 鈴木 雄也, 池谷 鉄平, 廣田 耕志
    • 学会等名
      第44回日本分子生物学会年会

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公開日: 2022-12-28  

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