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2022 年度 実績報告書

線条体の機能改善によるパーキンソン病治療法の開発

研究課題

研究課題/領域番号 20K06910
研究機関大阪大学

研究代表者

別宮 豪一  大阪大学, 大学院医学系研究科, 特任講師(常勤) (20626353)

研究期間 (年度) 2020-04-01 – 2023-03-31
キーワードパーキンソン病 / 線条体 / L-ドーパ / ジスキネジア / ウィルスベクター / ΔFosB / DREADDs / グルタミン酸受容体
研究実績の概要

片側パーキンソン病モデルラットの線条体におけるΔFosBの発現を抑制した場合、L-ドパの薬理作用を減弱することなく、L-ドパ誘発性ジスキネジアの発現を有意に阻害することができた。行動実験後にモデル動物の脳を採取し、線条体における病理学的評価を行ったところ、一部のウィルスベクターにて報告されているような神経細胞毒性やグリア細胞の過剰な活性化は観察されなかった。また、同じく行動実験後に採取したモデル動物の線条体における生化学的解析においては、目的としたΔFosBの発現抑制が確認できたほか、L-ドパ誘発性ジスキネジアとの強い関連が報告されているリン酸化DARPP-32の有意な低下が見られた。以上により、ΔFosBはL-ドパ誘発性ジスキネジアの発現に深く関与し、治療の標的となり得ることが証明された。こちらに関しては、既に論文報告済である(Beck et al., Gene Therapy 2021)。
続いて、合成したデザイナーリガンドにより抑制を受ける遺伝子改変したGタンパク質共役受容体を、ウィルスベクター(rAAV-hSyn-hM4D(Gi))により片側パーキンソン病モデルラットの線条体に発現させ、線条体神経細胞の活動を抑制した場合、コントロールウィルスベクターを注入した動物群と比較して、こちらもLドパ誘発性ジスキネジアの発現を有意に阻害することができた。行動実験終了後の線条体における免疫組織化学では、ウィルスベクターによる神経細胞毒性は観察されず、安全面でも問題ないことが示された。
最後に、グルタミン酸受容体(NR2B)の発現を特異的に抑制するウィルスベクターを作成し、培養細胞(HEK293細胞)におけるノックダウン効果を見たところ、コントロール(scrambled)と比較して優位にNR2Bの発現を抑制することに成功した。

  • 研究成果

    (14件)

すべて 2023 2022 その他

すべて 国際共同研究 (1件) 雑誌論文 (6件) (うち国際共著 1件、 査読あり 6件、 オープンアクセス 3件) 学会発表 (7件) (うち国際学会 1件)

  • [国際共同研究] Emory University/Rutgers University(米国)

    • 国名
      米国
    • 外国機関名
      Emory University/Rutgers University
  • [雑誌論文] An autopsy case of progressive supranuclear palsy treated with monoclonal antibody against tau2023

    • 著者名/発表者名
      Beck Goichi、Yamashita Rika、Kido Kansuke、Ikenaka Kensuke、Chiba Tomoya、Yonenobu Yuki、Saito Yuko、Morii Eiichi、Hasegawa Masato、Murayama Shigeo、Mochizuki Hideki
    • 雑誌名

      Neuropathology

      巻: - ページ: -

    • DOI

      10.1111/neup.12890

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Neuropathology of spinocerebellar ataxia type 8: Common features and unique tauopathy2023

    • 著者名/発表者名
      Yonenobu Yuki、Beck Goichi、Kido Kansuke、Maeda Norihisa、Yamashita Rika、Inoue Kimiko、Saito Yuko、Hasegawa Masato、Ito Hidefumi、Hasegawa Kazuko、Morii Eiichi、Iwaki Toru、Murayama Shigeo、Mochizuki Hideki
    • 雑誌名

      Neuropathology

      巻: - ページ: -

    • DOI

      10.1111/neup.12894

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Extracellular transportation of α-synuclein by HLA class II molecules2023

    • 著者名/発表者名
      Ozono Tatsuhiko、Kimura Yasuyoshi、Suenaga Tadahiro、Beck Goichi、Jinno Jyunki、Aguirre Cesar、Ikenaka Kensuke、Krainc Dimitri、Mochizuki Hideki、Arase Hisashi
    • 雑誌名

      Biochemical and Biophysical Research Communications

      巻: 644 ページ: 25~33

    • DOI

      10.1016/j.bbrc.2022.12.082

    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] The tight junction protein occludin modulates blood brain barrier integrity and neurological function after ischemic stroke in mice2023

    • 著者名/発表者名
      Sugiyama Shintaro、Sasaki Tsutomu、Tanaka Hiroo、Yan Haomin、Ikegami Takeshi、Kanki Hideaki、Nishiyama Kumiko、Beck Goichi、Gon Yasufumi、Okazaki Shuhei、Todo Kenichi、Tamura Atsushi、Tsukita Sachiko、Mochizuki Hideki
    • 雑誌名

      Scientific Reports

      巻: 13 ページ: -

    • DOI

      10.1038/s41598-023-29894-1

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Phosphatidylinositol-3,4,5-trisphosphate interacts with alpha-synuclein and initiates its aggregation and formation of Parkinson’s disease-related fibril polymorphism2023

    • 著者名/発表者名
      Choong Chi-Jing、Aguirre Cesar、Kakuda Keita、Beck Goichi、et al
    • 雑誌名

      Acta Neuropathologica

      巻: - ページ: -

    • DOI

      10.1007/s00401-023-02555-3

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] TDP‐43 Proteinopathy Presenting with Typical Symptoms of Parkinson's Disease2022

    • 著者名/発表者名
      Yamashita Rika、Beck Goichi、Yonenobu Yuki、Inoue Kimiko、Mitsutake Akihiko、Ishiura Hiroyuki、Hasegawa Masato、Murayama Shigeo、Mochizuki Hideki
    • 雑誌名

      Movement Disorders

      巻: 37 ページ: 1561~1563

    • DOI

      10.1002/mds.29048

    • 査読あり
  • [学会発表] Reducing the hyperactivity of SPNs can inhibit development of L-Dopa-induced dyskinesias.2022

    • 著者名/発表者名
      Goichi Beck, Stella M Papa, Hideki Mochizuki.
    • 学会等名
      第63回日本神経学会学術大会
  • [学会発表] 妊娠中に発症し良好な転機をたどった免疫介在性壊死性ミオパチーの1例2022

    • 著者名/発表者名
      別宮 豪一、林 友豊、大薗 達彦、米延 友希、山下 里佳、池中 建介、奥野 龍禎、村山 繁雄、望月 秀樹
    • 学会等名
      第63回日本神経病理学会総会学術研究会
  • [学会発表] 脳深部刺激療法(DBS)の電極刺入部にタウ沈着が見られたパーキンソン病の一例2022

    • 著者名/発表者名
      米延 友希、右近 琴、別宮 豪一、木下 福章、山下 里佳、森井 英一、村山 繁雄、望月 秀樹
    • 学会等名
      第63回日本神経病理学会総会学術研究会
  • [学会発表] 大脳新皮質に広範かつ層状に広がるTDP病理が特徴的であったFTD-MND/ALSDの一例2022

    • 著者名/発表者名
      山下 里佳、矢田 知大、山田 敏雅、米延 友希、別宮 豪一、長谷川 成人、森井 英一、森悦朗、村山 繁雄、望月 秀樹
    • 学会等名
      第63回日本神経病理学会総会学術研究会
  • [学会発表] A therapeutic approach to reduce the hyperactivity of striatal neurons for controlling dyskinesias.2022

    • 著者名/発表者名
      Goichi Beck, Stella M. Papa, Hideki Mochizuki
    • 学会等名
      Neuro 2022(第45回日本神経科学大会/第65回日本神経化学会大会/第32回日本神経回路学会大会)
  • [学会発表] Neuropathological profile of 4-repeat tau in spinocerebellar ataxia type 8.2022

    • 著者名/発表者名
      Goichi Beck, Yuki Yonenobu, Rika Yamashita, Toru Iwaki, Shigeo Murayama, Hideki Mochizuki.
    • 学会等名
      International Congress of Parkinson’s Disease and Movement Disorders
    • 国際学会
  • [学会発表] 遺伝性ATTRアミロイドーシス(E61K変異)の1剖検例2022

    • 著者名/発表者名
      別宮 豪一、米延 友希、河井 真季子、池中 建介、大薗 達彦、島田 勇毅、山下 里佳、森井 英一、村山 繁雄、望月 秀樹
    • 学会等名
      第48回臨床神経病理懇話会

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公開日: 2023-12-25  

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