肢帯型先天性筋無力症の病態解析および新規治療法の開発

2023 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 20K06925
• 研究機関: 名古屋大学
• 研究代表者: 伊藤 美佳子 名古屋大学, 医学系研究科, 講師 (60444402)
• 研究分担者: 大河原 美静 名古屋大学, 医学系研究科, 特任准教授 (80589606)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2024-03-31
• キーワード: 先天性筋無力症候群 / GFPT1 / 神経筋接合部

研究実績の概要

先天性筋無力症候群 (CMS: congenital myasthenic syndromes,)は筋力低下や易疲労性を呈し、軽度から重度の呼吸困難、嚥下困難、四肢筋力低下が認められるが、その分子病態は十分解明されていない。CMSの中で、タンパク質や脂質の糖化酵素であるGFPT1(Glutamine:Fructose-6-Phosphate Transaminase 1)の変異が原因分子の一つであり、肢帯型の筋力低下が特徴である。GFPT1は、UDP-N-アセチルグルコサミンを合成するヘキソサミン生合成経路の律速酵素であり、UDP-GlcNAc）は、タンパク質および脂質のN結合型およびO結合型のグリコシル化の基質である。 GFPT1は多くの組織で発現しており、特に骨格筋では長いGFPT1-L isoformが生成されるが、その役割は不明である。
本研究では、骨格筋におけるGFPT1-Lバリアントの役割を調査するためにexon 9スキッピングマウスを作成し、その結果、Gfpt1-L-/-マウスは高齢になると筋力低下が見られることが示された。
さらに、CMS患者をシミュレートするためにGfpt1 exon 9にフレームシフト変異を持つノックイン(KI)マウスを作製した。健常マウスではGfpt1 exon 9が含まれるisoformが筋肉でのみ発現するため、KIマウスでは骨格筋でGFPT1が欠損している。Gfpt1-KIマウスでは、UDP-HexNAc、CMP-NeuAc、およびタンパク質O-GlcNAc化が減少し、高齢化に伴い運動能力の低下や神経筋接合構造の異常が観察された。さらに、骨格筋でのGFPT１欠損は不適応なUPRによりタンパク質凝集体が除去されず、アポトーシスを引き起こしていることが明らかになった。

研究成果

• [雑誌論文] Extremely Low Frequency, Extremely Low Magnetic Environment for depression: An open-label trial (2024)
  • 著者名/発表者名: Tachibana Masako、Inada Toshiya、Kimura Hiroki、Ito Mikako、Kuwatsuka Yachiyo、Kinoshita Fumie、Mori Daisuke、Ohno Kinji
  • 雑誌名: Asian Journal of Psychiatry 巻: 96 ページ: 104036～104036
  • DOI: 10.1016/j.ajp.2024.104036
  • 査読あり
• [雑誌論文] Calcitriol ameliorates motor deficits and prolongs survival of Chrne-deficient mouse, a model for congenital myasthenic syndrome, by inducing Rspo2 (2024)
  • 著者名/発表者名: Ohkawara Bisei、Tomita Hiroyuki、Inoue Taro、Zhang Shaochuan、Kanbara Shunsuke、Koshimizu Hiroyuki、Miyasaka Yuki、Takeda Jun-ichi、Nishiwaki Hiroshi、Nakashima Hiroaki、Ito Mikako、Masuda Akio、Ishiguro Naoki、Ogi Tomoo、Ohno Tamio、Imagama Shiro、Ohno Kinji
  • 雑誌名: Neurotherapeutics 巻: 21 ページ: e00318～e00318
  • DOI: 10.1016/j.neurot.2024.e00318
  • 査読あり
• [雑誌論文] Splicing regulation of GFPT1 muscle-specific isoform and its roles in glucose metabolisms and neuromuscular junction (2023)
  • 著者名/発表者名: Farshadyeganeh Paniz、Nazim Mohammad、Zhang Ruchen、Ohkawara Bisei、Nakajima Kazuki、Rahman Mohammad Alinoor、Nasrin Farhana、Ito Mikako、Takeda Jun-ichi、Ohe Kenji、Miyasaka Yuki、Ohno Tamio、Masuda Akio、Ohno Kinji
  • 雑誌名: iScience 巻: 26 ページ: 107746～107746
  • DOI: 10.1016/j.isci.2023.107746
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Extremely low-frequency electromagnetic field induces acetylation of heat shock proteins and enhances protein folding (2023)
  • 著者名/発表者名: Huang Zhizhou、Ito Mikako、Zhang Shaochuan、Toda Takuro、Takeda Jun-ichi、Ogi Tomoo、Ohno Kinji
  • 雑誌名: Ecotoxicology and Environmental Safety 巻: 264 ページ: 115482～115482
  • DOI: 10.1016/j.ecoenv.2023.115482
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A mutation in DOK7 in congenital myasthenic syndrome forms aggresome in cultured cells, and reduces DOK7 expression and MuSK phosphorylation in patient-derived iPS cells (2023)
  • 著者名/発表者名: Zhang Shaochuan、Ohkawara Bisei、Ito Mikako、Huang Zhizhou、Zhao Fei、Nakata Tomohiko、Takeuchi Tomoya、Sakurai Hidetoshi、Komaki Hirofumi、Kamon Masayoshi、Araki Toshiyuki、Ohno Kinji
  • 雑誌名: Human Molecular Genetics 巻: 32 ページ: 1511～1523
  • DOI: 10.1093/hmg/ddac306
  • 査読あり
• [雑誌論文] Neural Isoforms of Agrin Are Generated by Reduced PTBP1 RNA Interaction Network Spanning the Neuron Specific Splicing Regions in AGRN (2023)
  • 著者名/発表者名: Bushra Samira、Lin Ying-Ni、Joudaki Atefeh、Ito Mikako、Ohkawara Bisei、Ohno Kinji、Masuda Akio
  • 雑誌名: International Journal of Molecular Sciences 巻: 24 ページ: 7420～7420
  • DOI: 10.3390/ijms24087420
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Fusobacterium infection facilitates the development of endometriosis through the phenotypic transition of endometrial fibroblasts (2023)
  • 著者名/発表者名: Muraoka Ayako、Suzuki Miho、Hamaguchi Tomonari、Watanabe Shinya、Iijima Kenta、Murofushi Yoshiteru、Shinjo Keiko、Osuka Satoko、Hariyama Yumi、Ito Mikako、Ohno Kinji、Kiyono Tohru、Kyo Satoru、Iwase Akira、Kikkawa Fumitaka、Kajiyama Hiroaki、Kondo Yutaka
  • 雑誌名: Science Translational Medicine 巻: 15 ページ: eadd1531
  • DOI: 10.1126/scitranslmed.add1531
  • 査読あり / オープンアクセス