| 研究課題/領域番号 |
20K06925
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分46030:神経機能学関連
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| 研究機関 | 名古屋大学 |
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研究代表者 |
伊藤 美佳子 名古屋大学, 医学系研究科, 講師 (60444402)
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| 研究分担者 |
大河原 美静 名古屋大学, 医学系研究科, 特任准教授 (80589606)
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| 研究期間 (年度) |
2020-04-01 – 2024-03-31
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| キーワード | 先天性筋無力症候群 / GFPT1 / 神経筋接合部 / DOK7 |
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| 研究成果の概要 |
先天性筋無力症候群の原因分子にタンパクや脂質の糖化酵素であるGFPT1の変異があり、肢帯型の筋力低下が特徴である。骨格筋におけるGFPT1-L isoformの役割を調査するためにGFPT1-Lを発現しないGfpt1-L-/-マウスを作成し、このマウスは高齢になると筋力低下が見られることが示された。また、CMS患者で発見したc.722r3insG変異をマウスに導入し、Gfpt1ノックイン(KI)マウスを作製した。高齢化に伴い運動機能の低下、グリコシル化タンパク質の量の減少、AChRクラスターの断片化、筋萎縮、筋線維間腔の増加など、患者と似た表現型を示し、神経筋接合構造の異常が観察された。
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| 自由記述の分野 |
神経筋接合部疾患
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
先天性筋無力症候群は指定難病の対象となっており、全身の筋力低下， 易疲労性を呈し，生後 1 年以内に発症することが多い稀な疾患である。神経筋接合部を構成する遺伝子検査を実施し、変異が発見された場合は、CMSの原因となりうる変異かどうかを精査する必要がある。本研究では先天性筋無力症候群患者において、GFPT1内に複合ヘテロ変異を同定し、同じ変異を有するマウスを作成して病態の詳細な解析を行い、骨格筋において不適応な小胞体ストレス応答によりタンパク質凝集体が除去されずアポトーシスを引き起こしていることが明らかになった。今後、治療薬のスクリーニング、治療法の開発へ応用できると期待している。
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