研究課題
本研究では、申請者らがこれまでに報告してきたオピオイドδ受容体アゴニストによる抗不安様作用、恐怖記憶消去促進作用のメカニズムを明らかにするため、情動神経回路におけるオピオイドδ受容体の機能的役割を明らかにすることを目的として研究を行った。昨年度までの電気生理学的検討において、選択的δ受容体アゴニストKNT-127は内側前頭前野前辺縁皮質(PL)のδ受容体に作用して興奮性神経伝達を抑制することを見出している。そこで今年度は、KNT-127が主要な情動神経回路のひとつであるPLから扁桃体基底外側核(BLA)への興奮性投射を抑えることで抗不安様作用を示すという仮説を立てて検討を行った。野生型雄性C57BL/6JマウスのPLに光感受性陽イオンチャネルChR2遺伝子を組込んだAAVを投与した6週間後に、PLの投射先であるBLAにLEDファイバーを留置した。この動物を用いて、オープンフィールド試験、高架式十字迷路試験中にBLAに青色光を照射したところ、不安様行動の著増が認められた。PLのグルタミン酸神経伝達の亢進により不安様行動が惹起されることは、申請者らが過去に報告しているものの、PLからBLAへの興奮性神経投射が不安様行動惹起に関与するという知見は新たな成果である。次に、上記PL-BLA神経回路の光刺激により惹起された不安様行動に対するKNT-127の影響を、上記行動試験を用いて検討したところ、光刺激によりKNT-127の抗不安様作用が減弱する傾向がみられた。以上の結果から、今後追加検討が必要であるものの、KNT-127による抗不安様作用はPL-BLA神経回路内のδ受容体を解する可能性が示唆された。
3: やや遅れている
当初の計画において、オピオイドδ受容体発現細胞特異的にCreリコンビナーゼを発現する遺伝子改変マウスを作製することとしていたが、新型コロナウィルスの影響でマウスの作製は完了したものの所属機関への受け入れが滞っている。代替案としてδ受容体遺伝子下流に蛍光タンパクeGFPを発現する遺伝子改変マウスを米国より導入した。しかし、こちらもコロナの影響で遅れが生じたため、予備的検討を実施する程度にとどまっている。以上の状況を鑑みて、進捗状況としてはやや遅れていると判断する。
今年度得られた結果をもとに、PL-BLA神経回路におけるδ受容体陽性細胞の不安様行動における役割を明らかにする。また、恐怖記憶消去におけるδ受容体の役割を明らかにするため、消去と密接に関与する内側前頭前野下辺縁皮質(IL)から扁桃体中心核、介在細胞群、BLAへの投射についても今年度と同様な手法を適用して検討を進める。なお、δ受容体-Creマウス、δ受容体-eGFPマウスについては、導入・繁殖を急ぎ進め、個体が確保でき次第検討を開始する。
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