| 研究課題/領域番号 |
20K06938
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| 研究機関 | 京都大学 |
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研究代表者 |
井貫 晋輔 京都大学, 薬学研究科, 准教授 (70736272)
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| 研究期間 (年度) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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| キーワード | 構造展開 / 医薬品探索 / ケミカルツール / 免疫応答 / T細胞 |
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| 研究実績の概要 |
本研究は、自然免疫型T細胞の機能を制御するケミカルツールの創製を目的としている。本年度も昨年度に引き続き、様々な疾患への関与が指摘されているmucosa-associated invariant T（MAIT）細胞とCD1a拘束性T細胞に着目し、それらの制御を担うMR1やCD1aタンパク質に作用するリガンド分子の探索を実施した。
（１）MR1タンパク質に作用するリガンドの探索：昨年度に引き続き、迅速にMR1リガンドを探索するためのハイスループットスクリーニング系構築の検討を行った。各種検討を行った結果、MR1がリガンドと結合すると細胞表面に集積することを検出指標としたハイスループットスクリーニング系を開発した。本評価系を用いて、所属研究室で保有する化合物ライブラリ―に対してスクリーニングを行ったところ、新たな骨格を有するMR1リガンドの取得に成功した。
（２）リポペプチドDDM838からの構造展開：CD1aリガンドとして知られるリポペプチドDDM838の構造を元に構造展開を実施した。昨年度までに確立した合成法を元に、各種誘導体の合成を行った。
（３）CD1aリガンド探索のための評価系構築：CD1aリガンドを評価するためのアッセイ系の構築を検討した。本年度は、CD1aタンパク質の発現に向けた検討と細胞レベルでの評価系構築に向けた検討を実施した。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
MR1やCD1aタンパク質に作用するリガンド分子の探索は順調に進んでいる。MR1リガンド取得のためのハイスループットスクリーニング系の構築に成功した。また、ライブラリースクリーニングによって新規骨格を有するリガンドを見出した。スクリーニングによって見出した化合物は、構造上、誘導化が容易であり、今後の構造展開の起点となると考えられる。
CD1aタンパク質に作用するリガンドについても、昨年度までに確立した合成ルートを元に様々な官能基を有する誘導体を合成した。また、評価系の構築についても順調に進んでおり、タンパク質レベル、細胞レベルでの評価系構築のための基盤を構築することができた。
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| 今後の研究の推進方策 |
今後も、引き続き自然免疫型T細胞の機能を制御するケミカルツールの探索を目指して検討を継続する。
（１）MR1タンパク質に作用するリガンドの探索：ライブラリースクリーニングより取得した化合物の構造活性相関情報の取得を行う。得られた知見を元に高活性化合物の取得に向けた構造展開を実施する。MAIT細胞活性化に重要とされるリビチル基の導入検討を含め、広範な化合物の合成を実施する。また、前年度までに取得した活性化合物を元にしたドッキングシミュレーションの結果と組み合わせて、新規化合物のデザインと合成を継続する。
（２）CD1aタンパク質に作用するリガンドの探索：前年度までに確立した合成経路を利用して、誘導体の合成を引き続き検討する。タンパク質レベル、細胞レベルでの評価系の構築を検討し、合成したリガンドの機能評価を実施する。
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