| 研究課題/領域番号 |
20K06951
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| 研究機関 | 北海道医療大学 |
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研究代表者 |
小林 健一 北海道医療大学, 薬学部, 教授 (30639282)
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| 研究期間 (年度) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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| キーワード | Talaramide A / Rubrobramide / Berkeleyamide D / Euvesperin A / Euvesperin B / L-755,807 / Aβ凝集阻害剤 / BACE1阻害剤 |
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| 研究実績の概要 |
Talaramide A、Rubrobramide、及びBerkeleyamide Dの合成研究：前年度にtalaramide Aとrubrobramideの全合成を完了したため、今年度はberkeleyamide Dの合成検討を行った。ビニロガスエステル中間体からの5-exo-環化を検討した結果、含水溶媒中で反応を行うと6-endo-環化は全く起こらず、選択的に目的の5-exo-環化が進行することを見出した。これによりberkeleyamide Dの全合成を達成した。合成した化合物のスペクトルデータは天然物のものと一致し、berkeleyamide Dの絶対立体配置を合成化学的に確定することができた。また、非天然型の14-epi-berkeleyamide Dも得ることができた。
合成した4つの化合物のAβ凝集阻害活性を評価した結果、スピロ環構造を有するberkeleyamide Dと14-epi-berkeleyamide Dが活性を示し、三環性のtalaramide Aとrubrobramideは全く活性を示さなかった。
Euvesperin A及びBの合成研究：前年度に天然物の全炭素骨格を有する合成中間体を得ることができたが、環部セグメントと側鎖部セグメントのカップリングは低収率であった。そこでカップリング反応を再検討した結果、各セグメントの構造を変更することで、高収率でカップリング体を得ることができた。得られたカップリング体の側鎖のエノン部を向山法で水和することで、euvesperin Aのアミナール体を得ることができた。しかし、側鎖部のジアステレオマーを分離することはできなかった。
BACE1阻害剤の開発：前年度に合成した高活性なN,N-ジブチルアミド誘導体はジアステレオマー混合物であったため、両ジアステレオマーの立体選択的な合成を検討したが、目的物を得ることはできなかった。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
Talaramide A、Rubrobramide、及びBerkeleyamide Dの合成研究：ビニロガスエステル中間体から5-exo-環化を選択的に進行させる条件を見出し、berkeleyamide D及び非天然型の14-epi-berkeleyamide Dの全合成を達成できた。これにより当初の計画どおり、3つの天然物を合成することができた。また、合成した4つの化合物のうち、スピロ環構造を有するberkeleyamide Dと14-epi-berkeleyamide DがAβ凝集阻害活性を示すことを明らかにし、アルツハイマー病治療薬のリード化合物としての可能性を見出した。これらの研究成果を学術論文として発表した。
Euvesperin A及びBの合成研究：環部セグメントと側鎖部セグメントのカップリング体を高収率で得ることに成功した。また、カップリング体の側鎖エノン部を水和することで、euvesperin Aのアミナール体を得ることができた。得られた化合物のアミナール部位を加水分解することで、euvesperin Aの候補化合物の合成が可能である。
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| 今後の研究の推進方策 |
Euvesperin A及びBの合成研究：Euvesperin Aのアミナール体を得ることができたが、側鎖部のジアステレオマーを分離することができなかったため、側鎖部の水和反応を再検討する。また、アミナール体からeuvesperin Aへの誘導化、及びeuvesperin AからBへの変換を検討する。
BACE1阻害剤の開発：高活性なN,N-ジブチルアミド誘導体の立体選択的な合成を引き続き検討する。立体選択的な合成が困難である場合は、合成中間体または最終生成物のジアステレオマーの分離を検討する。
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