間質細胞のcomplex Vを標的とした抗がん剤の創薬化学研究

2022 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 20K06956
• 研究機関: 公益財団法人微生物化学研究会
• 研究代表者: 渡辺 匠 公益財団法人微生物化学研究会, 微生物化学研究所, 部長 (80270544)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2023-03-31
• キーワード: complex V / がんー間質相互作用 / 抗がん剤 / 構造活性相関

研究実績の概要

前年度までに，前立腺がん由来の細胞と対応する間質細胞との共培養条件下においては，ロイシノスタチンAが間質細胞由来のcomplex Vに作用し，その結果としてIGF-1の分泌を抑制することを明らかにした．すなわち，complex Vは抗がん剤探索における間質，すなわち正常細胞由来の適切な分子標的となりうることが示された．
さらに，共同研究者に依頼し分子レベルでの活性発現機構モデルの構築を行った．ロイシノスタチンAの異常アミノ酸の一つであるAHMODをより単純な構造のアラニンに置換した類縁体（LCS-7）も活性を保持しているが，側鎖構造の大きな変更に伴いcomplex Vとの結合時のペプチド鎖全体のトポロジーがロイシノスタチンAのそれと異なることが示唆された．
本年度はロイシノスタチン関連化合物と同様に間質細胞の呼吸鎖阻害により抗がん活性を示すことが判明したインターベノリンについて，研究協力者とともに詳細な作用機序の解析を行った．
このインターベノリンはcomplex Iの阻害活性を有し、細胞内ほの乳酸の蓄積と細胞外へと排出を惹起する．酸性化した細胞外のpHをがん細胞の膜に存在するセンサー（GPR132)が感知し、PP2Aの活性化，S6Kが抑制と続く一連のシグナル伝達によりがん細胞の増殖をするものと考えられる．complex Vとともにcomplex Iが抗がん剤の標的として有望であることが示され，またこれは後者の阻害剤数種が臨床試験中であることからも裏打ちされる．以上の成果に基づき，今後の研究では呼吸鎖阻害を機序とした抗がん剤探索に注力していきたい．

研究成果

• [学会発表] Chemistry and biology of antitumor quinolones, intervenolin and related compounds: structure-activity relationship, inhibitory activity toward mitochondrial complex I, and in vivo efficacy (2022)
  • 著者名/発表者名: Takumi Watanabe, Hikaru, Abe, Manabu Kawada, Junjiro Yoshida, Chiharu Sakashita, Shun-ichi Ohba, Hiroyuki Inoue, Tomokazu Ohishi, Masakatsu Shibasaki
  • 学会等名: 37th ACS NMCS
  • 国際学会
• [学会発表] ミトコンドリアcomplex I阻害剤による細胞内外の酸性化を介した新規抗がんメカニズム (2022)
  • 著者名/発表者名: 吉田潤次郎、雨宮昌秀、立田大輔、大石智一、大庭俊一、井上裕幸、阿部 光、旦 慎吾、野田哲生、渡辺 匠、清水孝雄、柴﨑正勝、川田 学
  • 学会等名: 第26回 日本がん分子標的治療学会学術集会
• [学会発表] Mitochondrial complex I inhibitors suppress tumor growth through intra- and extracellular acidification (2022)
  • 著者名/発表者名: Junjiro Yoshida, Tomokazu Ohishi, Hikaru Abe, Shun-ichi Ohba, Hiroyuki Inoue, Ihomi Usami, Masahide Amemiya, Raphael Oriez, Takumi Watanabe, Takao Shimizu, Masakatsu Shibasaki, Manabu Kawada
  • 学会等名: The 26th JFCR-ISCC
  • 国際学会
• [備考] IMC 微生物化学研究所
  • URL: https://www.bikaken.or.jp/