研究課題
本研究では、リガンド依存的に遺伝子発現の制御を担うステロイドホルモン受容体およびビタミンD受容体を標的として、その機能を特異的に制御する化合物の創製を行う。今年度は、以下の研究成果を得た。（１）新規プロゲステロンアンタゴニストの創製：これまでに、6位にピロール環を有するキノロン誘導体にプロゲステロンアンタゴニスト活性をみいだしており、本化合物の誘導体を系統的の合成し、その活性を評価した。その結果、６位ピロール環窒素原子上の置換基、にキノロン環窒素原子上の置換基、キノロン環４位の置換基について詳細な構造活性相関を明らかとし、高い活性を有する化合物を見出した。また、キノロン環の酸素原子を硫黄原子に代替した化合物がアゴニスト活性を春源することがわかった。（２）新規ビタミンD誘導体の創製：これまでに、リトコール酸をリード化合物として、その数千倍の活性を有する誘導体を見いだした。本化合物の体内動態を解析した結果、血中からの消失が非常に早いことがわかった。そこで、体内動態の改善を目的に、カルボキシル基を1,2-ジオール構造に代替した化合物を設計、合成した。4種類の異性体を合成する方法を確立し、目的化合物の合成を達成した。合成した1,2-ジオール誘導体の活性をヒト白血病細胞HL-60の分化誘導活性で評価したところ、水酸基の立体構造によって活性が異なることがわかった。また、リード化合物に匹敵する化合物を同定することができた。
2: おおむね順調に進展している
本研究では、多様な生理作用を有するステロイドホルモン受容体およびビタミンD受容体の機能を厳密に制御する新規モデュレーターを創製し、これらの核内受容体を標的とする医薬開発基盤を構築することを最終目的としている。今回、これまでにみいだしたプロゲステロンアンタゴニスト活性を有するキノロン誘導体をリード化合物として、系統的な誘導体合成によって、その構造活性相関を詳細に明らかとした。また、キノロン誘導体のアミド結合をチオアミド結合にすることでアゴニスト・アンタゴニスト活性のスイッチングが起こるという知見を得た。ビタミンD誘導体については、新規側鎖さらに、クマリン環を、キノロン環に代替した新規アンタゴニストの創製にも至り、構造を有する高活性誘導体の創製に成功しており、その詳細な活性や体内動態などを解析する予定である。
今年度の研究成果をもとに、ひきつづき、プロゲステロン受容体、ビタミンD受容体およびアンドロゲン受容体の高活性、高選択的なリガンド分子の創製を進める。プロゲステロン、アンドロゲンについては、受容体相互作用様式の解析により、アゴニスト・アンタゴニスト活性発現の構造要素を特定し、分子設計に活かす。ビタミンD誘導体については、受容体相互作用様式の解析とともに、詳細なビタミンD活性を解析し、医薬リードへの展開を試みる。
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Boomolecules
巻: 12 ページ: 130
10.3390/biom12010130
