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2020 年度 実施状況報告書

ペプチド側鎖環化による新規二次構造の創出と制御法の開発

研究課題

研究課題/領域番号 20K06967
研究機関長崎大学

研究代表者

上田 篤志  長崎大学, 医歯薬学総合研究科(薬学系), 准教授 (10732315)

研究期間 (年度) 2020-04-01 – 2023-03-31
キーワードジ置換アミノ酸 / ペプチド / 有機分子触媒 / 薬学 / 有機化学
研究実績の概要

本年度は、ジ置換アミノ酸を導入したペプチドフォールドマーに関して、側鎖架橋を利用するアプローチを試みた。すなわち4-ヒドロキシ-L-プロリンの4位水酸基をアリル保護したアミノ酸と、側鎖が異なる長さや構造を有するオレフィン側鎖を持った種々のアミノ酸やペプチドを縮合させ、それらをGrubbs触媒を用いる閉環メタセシス反応の条件に付すことで側鎖架橋を形成させた反応と、4-ヒドロキシ-L-プロリンの代わりに(R)-α-アリルプロリンを用いた反応を比較したが、どの場合も良好な収率で架橋ペプチドを与えることがわかった。次に架橋前後のペプチドに関して、それぞれCDスペクトルを測定したところ、架橋後のペプチドの方が右巻きのヘリカル性が向上していることが示唆された。これは側鎖架橋を導入することにより二次構造が安定化されたものと考えられる。
次にペプチドの機能性を調べるために、有機分子触媒としての利用を検討した。α,β-不飽和アルデヒドに対するマイケル付加反応に対して、ペプチドを20 mol %使用して触媒反応を試みたところ、架橋後の方が収率・選択性が高く、さらに触媒量を10 mol %、5 mol %へと低減したり、温度を下げたりしたりした場合にその傾向は顕著であった。
一方N末端の窒素上にアリル基を導入したペプトイドと内部残基の側鎖オレフィンとの間で側鎖架橋を形成させる反応では、反応自体はスムーズに進行したものの、有機分子触媒としての活性は示さなかった。
以上の事柄は、ペプチドの機能性開発における有益な指針となることが期待される。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

当初の計画書に記載した内容に従い各項目に関しての研究を行った。

今後の研究の推進方策

ペプチド二次構造を安定化させる手法であるペプチド側鎖炭素架橋形成反応において、オレフィンのE/Z選択性は中程度であった。今後はさらにE/Z選択性を高めるべく、条件やアミノ酸の構造を精査する。そして選択性発現に鍵となる要素を明らかにする。

次年度使用額が生じた理由

新型コロナウイルス感染拡大のため、研究自粛期間や成果発表を予定していた学会がキャンセルになった影響が大きい。引き続き計画を推し進めるとともに、投稿論文のオープンアクセス化などにより、広く研究成果の公表を行う。

  • 研究成果

    (11件)

すべて 2021 2020

すべて 雑誌論文 (2件) (うち査読あり 2件、 オープンアクセス 1件) 学会発表 (9件)

  • [雑誌論文] Synthesis of Chiral α‐Trifluoromethyl α,α‐Disubstituted α‐Amino Acids and Conformational Analysis of L‐Leu‐Based Peptides with ( R )‐ or ( S )‐α‐Trifluoromethylalanine2020

    • 著者名/発表者名
      Ueda Atsushi、Ikeda Misuzu、Kasae Takuya、Doi Mitsunobu、Demizu Yosuke、Oba Makoto、Tanaka Masakazu
    • 雑誌名

      ChemistrySelect

      巻: 5 ページ: 10882~10886

    • DOI

      10.1002/slct.202002888

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Design and Synthesis of Helical N-Terminal l-Prolyl Oligopeptides Possessing Hydrocarbon Stapling2020

    • 著者名/発表者名
      Ueda Atsushi、Higuchi Mei、Sato Kazuki、Umeno Tomohiro、Tanaka Masakazu
    • 雑誌名

      Molecules

      巻: 25 ページ: 4667~4667

    • DOI

      10.3390/molecules25204667

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [学会発表] N末をチオウレアで修飾したヘリカルペプチド触媒による不斉1,4-付加反応2021

    • 著者名/発表者名
      佐藤 和樹、梅野 智大、上田 篤志、土井 光暢、加藤 巧馬、田中 正一
    • 学会等名
      日本薬学会第141年会
  • [学会発表] ペプチド側鎖におけるE選択的i,i+4閉環メタセシス反応2021

    • 著者名/発表者名
      真倉 唯、上田 篤志、梅野 智大、加藤 巧馬、平山 和浩、土井 光暢、大庭 誠、田中 正一
    • 学会等名
      日本薬学会第141年会
  • [学会発表] D-プシコフラノースのβ-選択的グリコシル化を利用した(+)-5-チオスクロースの立体選択的合成2021

    • 著者名/発表者名
      上田 篤志、真倉 唯、皮 金紅、田中 正一、上西 潤一
    • 学会等名
      日本薬学会第141年会
  • [学会発表] ヘリカルペプチドの側鎖炭素架橋形成反応におけるジ置換アミノ酸とE/Z選択性の関係性2020

    • 著者名/発表者名
      真倉 唯、上田 篤志、梅野 智大、加藤 巧馬、平山 和浩、土井 光暢、大庭 誠、田中 正一
    • 学会等名
      第10回CSJ化学フェスタ2020
  • [学会発表] N末にチオウレア部位を導入したヘリカルペプチド触媒による不斉マイケル付加反応2020

    • 著者名/発表者名
      佐藤 和樹、梅野 智大、上田 篤志、土井 光暢、加藤 巧馬、田中 正一
    • 学会等名
      第10回CSJ化学フェスタ2020
  • [学会発表] アセトナイド保護基を利用したD-タガトフラノースのα選択的グリコシル化反応の開発2020

    • 著者名/発表者名
      真倉 唯、上田 篤志、松崎 高志、南野 哲男、田中 正一
    • 学会等名
      第30回記念万有福岡シンポジウム
  • [学会発表] ヘリカルペプチドを基盤とした高活性有機分子触媒および不斉配位子としての展開2020

    • 著者名/発表者名
      上田 篤志、佐藤 和樹、梅野 智大、田中 正一
    • 学会等名
      反応と合成の進歩2020特別企画シンポジウム
  • [学会発表] (+)-5-チオスクロースおよび(+)-5-チオイソスクロースの立体選択的合成2020

    • 著者名/発表者名
      真倉 唯、上田 篤志、皮 金紅、田中 正一、上西 潤一
    • 学会等名
      第39回日本糖質学会年会
  • [学会発表] D-プシコフラノースのβ選択的グリコシル化反応の開発2020

    • 著者名/発表者名
      上田 篤志、真倉 唯、山下隆則、西村優里、田中 正一、上西 潤一
    • 学会等名
      第39回日本糖質学会年会

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公開日: 2021-12-27  

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