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2021 年度 実施状況報告書

ペプチド側鎖環化による新規二次構造の創出と制御法の開発

研究課題

研究課題/領域番号 20K06967
研究機関長崎大学

研究代表者

上田 篤志  長崎大学, 医歯薬学総合研究科(薬学系), 准教授 (10732315)

研究期間 (年度) 2020-04-01 – 2023-03-31
キーワードジ置換アミノ酸 / ペプチド / 側鎖環化 / 薬学 / 有機化学
研究実績の概要

本年度は、5員環状のジ置換アミノ酸の側鎖にアリル基を導入したものを用いて、ペプチド側鎖上でのE選択的架橋形成反応を試みた。このジ置換アミノ酸をペプチドのiとi + 4番目に導入し、種々の条件検討を行なった。その結果、第2世代Grubbs触媒を用いてトルエン中40度で反応を行うとE:Z = 24:1の高いE選択性で目的のステープルペプチドを与えた。この際5員環の立体化学の組み合わせが重要であり、ミスマッチな組み合わせでは選択性、収率ともに悪く、二量体などの副生成物の生成も見られた。開発した本手法は様々なペプチド配列においてもE選択的架橋が可能であった。さらに固相合成にも適用可能であり、最高59:1のE選択性で目的の側鎖架橋ペプチドを与えた。
一方、一般的に用いられる非環状のジ置換アミノ酸を用いた場合では、アルファ位の立体化学がいずれの場合であっても約2:1の低い選択性しか得られなかった。架橋ペプチドのX線結晶構造にも違いが見られ、5員環状ジ置換アミノ酸を含有した架橋ペプチドではα-ヘリックス構造に近似していたのに対し、非環状のジ置換アミノ酸を用いた架橋ペプチドでは3(10)-ヘリックス構造を示していた。
またE選択性発現の機構を調べるため、E体とZ体の混合物に対して最適条件下で反応を行なったところ、E体とZ体の異性化反応が進行し、E体が多く得られた。さらに環状ジ置換アミノ酸と非環状ジ置換アミノ酸同士の組み合わせでは、約3:1のE選択性であった。これらの特徴は本研究における大きな成果であり、今後の側鎖架橋を利用した機能性ペプチド開発における大事な指針となりうる。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

当初の計画書に記載した内容に従い各項目に関しての研究を行った。

今後の研究の推進方策

環状ジ置換アミノ酸を用いるE選択的側鎖架橋の方法が見つかったので、この手法を用いてペプチドの構造や機能を制御するアプローチを検討する。またペプチドカップリングに関しても既存の方法の問題点を解決する手法の開発に取り組む。

次年度使用額が生じた理由

新型コロナウイルス感染拡大のため、研究自粛期間や成果発表を予定していた学会がキャンセルになった影響が大きい。合成実験に必要な試薬の購入に充てる予定。

  • 研究成果

    (22件)

すべて 2022 2021

すべて 雑誌論文 (3件) (うち査読あり 3件、 オープンアクセス 1件) 学会発表 (19件) (うち国際学会 4件)

  • [雑誌論文] E-Selective Ring-Closing Metathesis in α-Helical Stapled Peptides Using Carbocyclic α,α-Disubstituted α-Amino Acids2022

    • 著者名/発表者名
      Ueda Atsushi、Makura Yui、Kakazu Sana、Kato Takuma、Umeno Tomohiro、Hirayama Kazuhiro、Doi Mitsunobu、Oba Makoto、Tanaka Masakazu
    • 雑誌名

      Organic Letters

      巻: 24 ページ: 1049~1054

    • DOI

      10.1021/acs.orglett.1c04256

    • 査読あり
  • [雑誌論文] X-ray Crystallographic Structure of α-Helical Peptide Stabilized by Hydrocarbon Stapling at i,i + 1 Positions2021

    • 著者名/発表者名
      Makura Yui、Ueda Atsushi、Kato Takuma、Iyoshi Akihiro、Higuchi Mei、Doi Mitsunobu、Tanaka Masakazu
    • 雑誌名

      International Journal of Molecular Sciences

      巻: 22 ページ: 5364~5364

    • DOI

      10.3390/ijms22105364

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Asymmetric 1,4‐Addition Reactions Catalyzed by N‐Terminal Thiourea‐Modified Helical L‐Leu Peptide with Cyclic Amino Acids2021

    • 著者名/発表者名
      Sato Kazuki、Umeno Tomohiro、Ueda Atsushi、Kato Takuma、Doi Mitsunobu、Tanaka Masakazu
    • 雑誌名

      Chemistry - A European Journal

      巻: 27 ページ: 11216~11220

    • DOI

      10.1002/chem.202101252

    • 査読あり
  • [学会発表] ジ置換アミノ酸N-カルボキシ無水物の合成とペプチドカップリング反応への展開2022

    • 著者名/発表者名
      大木 優、上田 篤志、井吉 彬太、松本 卓、田中 正一
    • 学会等名
      日本薬学会第142年会
  • [学会発表] β位にメチル基を持つ光学活性3員環アミノ酸の合成とそのペプチドの二次構造解析2022

    • 著者名/発表者名
      田中 正一、本多 湧大、伊藤 貴仁、加藤 巧馬、土井 光暢、大庭 誠、上田 篤志
    • 学会等名
      日本薬学会第142年会
  • [学会発表] N末でi,i+1位架橋したα-ヘリカルペプチドの構造解析と有機触媒への利用2022

    • 著者名/発表者名
      井吉 彬太、上田 篤志、真倉 唯、樋口 明、加藤 巧馬、佐藤 和樹、梅野 智大、土井 光暢、田中 正一
    • 学会等名
      日本薬学会第142年会
  • [学会発表] ジ置換アミノ酸を利用したヘリカルペプチドフォルダマーの合成と利用2022

    • 著者名/発表者名
      上田 篤志
    • 学会等名
      日本薬学会第142年会
  • [学会発表] Asymmetric 1,4-addition reactions catalyzed by N-terminal thiourea-modified helical peptide having cyclic amino acid2021

    • 著者名/発表者名
      Kazuki Sato, Tomohiro Umeno, Atsushi Ueda, Mitsunobu Doi, Takuma Kato, Masakazu Tanaka
    • 学会等名
      ACS Spring 2021
    • 国際学会
  • [学会発表] E-selective ring-closing metathesis for i, i+4 stapled peptides using five-membered carbocyclic α,α-disubstituted α-amino acids2021

    • 著者名/発表者名
      Yui Makura, Atsushi Ueda, Tomohiro Umeno, Takuma Kato, Sana Kakazu, Kazuhiro Hirayama, Mitsunobu Doi, Makoto Oba, Masakazu Tanaka
    • 学会等名
      ACS Spring 2021
    • 国際学会
  • [学会発表] Synthesis of helical hydrocarbon-stapled oligopeptides using L-proline at the N-terminus2021

    • 著者名/発表者名
      Atsushi Ueda, Kazuki Sato, Mei Higuchi, Tomohiro Umeno, Masakazu Tanaka
    • 学会等名
      ACS Spring 2021
    • 国際学会
  • [学会発表] Helical peptide-catalyzed asymmetric 1,4-adition reaction of 2-fluoro- and 2-bromomalonates to α,β-unsaturated ketone2021

    • 著者名/発表者名
      Atsushi Ueda, Akihiro Iyoshi, Arisa Sugiyama, Kazuki Sato, Masakazu Tanaka
    • 学会等名
      ACS Spring 2021
    • 国際学会
  • [学会発表] ヘリカルステープルペプチドのE/Z選択性とX線結晶構造解析2021

    • 著者名/発表者名
      嘉数 沙奈、上田 篤志、真倉 唯、梅野 智大、加藤 巧馬、土井 光暢、田中 正一
    • 学会等名
      日本ケミカルバイオロジー学会第15回年会
  • [学会発表] N末をチオウレアで修飾したヘリカルペプチド触媒による不斉マイケル付加反応2021

    • 著者名/発表者名
      佐藤 和樹、梅野 智大、上田 篤志、土井 光暢、加藤 巧馬、田中 正一
    • 学会等名
      創薬懇話会2021 in 京都
  • [学会発表] ヘリカルペプチド触媒を用いた2-ハロマロン酸エステルの不斉マイケル付加反応の開発2021

    • 著者名/発表者名
      井吉 彬太, 上田 篤志, 杉山 綾里紗, 佐藤 和樹, 田中 正一
    • 学会等名
      第58回化学関連支部合同九州大会
  • [学会発表] ヘリカルペプチド型ホスフィン配位子を用いた不斉触媒反応の開発2021

    • 著者名/発表者名
      西岡 良真, 梅野 智大, 土井 光暢, 加藤 巧馬, 上田 篤志, 大庭 誠, 田中 正一
    • 学会等名
      第58回化学関連支部合同九州大会
  • [学会発表] ヘリカルペプチドの閉環メタセシス反応における鎖状および環状ジ置換アミノ酸の効果に関する研究2021

    • 著者名/発表者名
      嘉数 沙奈, 上田 篤志, 真倉 唯, 田中 正一
    • 学会等名
      第58回化学関連支部合同九州大会
  • [学会発表] i,i+1位架橋したα-ヘリカルペプチドのX線結晶構造解析と触媒としての利用2021

    • 著者名/発表者名
      井吉 彬太,上田 篤志,真倉 唯,樋口 明,加藤 巧馬,佐藤 和樹,梅野 智大,土井 光暢,田中 正一
    • 学会等名
      第47回反応と合成の進歩シンポジウム
  • [学会発表] 5員環状ジ置換アミノ酸を利用したペプチド側鎖のE選択的閉環メタセシス反応2021

    • 著者名/発表者名
      上田 篤志,真倉 唯,梅野 智大,加藤 巧馬,嘉数 沙奈,平山 和浩,土井 光暢,大庭 誠,田中 正一
    • 学会等名
      第47回反応と合成の進歩シンポジウム
  • [学会発表] ジ置換アミノ酸N-カルボキシ無水物の簡便な合成法の開発とそのカップリング反応2021

    • 著者名/発表者名
      大木 優,上田 篤志,井吉 彬太,松本 卓,田中 正一
    • 学会等名
      第50回複素環化学討論会
  • [学会発表] Development of phosphine ligands with helical peptide for enantioselective [3+2]cycloaddition reactions2021

    • 著者名/発表者名
      Ryoma Nishioka, Tomohiro Umeno, Mitsunobu Doi, Takuma Kato, Atsushi Ueda, Makoto Oba, Masakazu Tanaka
    • 学会等名
      第58回ペプチド討論会
  • [学会発表] α位とβ位に2つの不斉中心を持つ三員環状ジ置換アミノ酸よりなるペプチドの二次構造解析2021

    • 著者名/発表者名
      本多 湧大、上田 篤志、伊藤 貴仁、加藤 巧馬、土井 光暢、田中 正一
    • 学会等名
      第38回日本薬学会九州支部大会
  • [学会発表] ヘリカルペプチドの側鎖架橋におけるジ置換アミノ酸のα位立体化学の効果2021

    • 著者名/発表者名
      嘉数 沙奈、上田 篤志、真倉 唯、田中 正一
    • 学会等名
      第38回日本薬学会九州支部大会

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公開日: 2022-12-28  

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