| 研究課題/領域番号 |
20K06975
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| 研究機関 | 東京理科大学 |
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研究代表者 |
内呂 拓実 東京理科大学, 薬学部生命創薬科学科, 教授 (00307711)
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| 研究期間 (年度) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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| キーワード | Cdc48 / p97 / VCP / Phomapyrrolidone A / Embellicine A / デカヒドロフルオレン / 不飽和ラクタム / 全合成 |
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| 研究実績の概要 |
Cdc48/p97（VCP）に対する阻害作用をもつPhomapyrrolidone Aの世界初の不斉全合成を達成することを目的として検討を行った。昨年度までの検討を通じて、単純なジエン部位を導入したモデル化合物のIMDA反応により、所望のA/B-trans型の立体化学をもつ三環性デカヒドロフルオレン骨格の構築に成功した。そこで、ジエン部位の末端にシクロペンテノン構造をもつ前駆体の IMDA反応についても検討を行ったところ、目的とする四環性化合物を得ることができたものの、その収率は満足しうる水準には達しなかった。これはシクロペンテノン構造上にあらかじめ導入したメチル基により、反応点同士の接近が妨げられたことによるものと考えており、環化前駆体の構造を見直して再検討すべく原料の立ち上げを実施中である。
一方、A/B-cis型の四環性骨格をもつ類縁化合物であるEmbellicine Aの全合成については、IMDA反応を通じて望みの立体化学をもつ四環性化合物を収率良く得ることに成功したが、四環性骨格構築における最終段階であるケトン部位のオレフィンへの変換が予想外に難航しており、Embellicine Aの炭素骨格の構築達成を目前にして足踏みしている。ここでは5員環状ケトン部位のエノールトリフラート化が全く進行しないだけでなく、還元によって生じる第２級アルコールと近傍のエステル部位との間のラクトン化反応が容易に進行することにより、脱離反応によるオレフィン化も困難であることが明らかとなった。現在、エステル部位をあらかじめ還元した上、生じた第１級水酸基を保護した状態でケトン部位のオレフィン化を行うべく、さらに検討を重ねている。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
3: やや遅れている
理由
Phomapyrrolidone Aの全合成においては、鍵段階の１つであるIMDA反応の収率が低く、十分な量の合成中間体を得ることができていない。この問題は反応前駆体の構造の見直しによって解決できるともの考えているが、当該中間体の合成に約20段階の工程を必要とすることから、当初計画したよりも四環性骨格の構築完了までに時間を要する見通しである。
Embellicine Aの全合成については、四環性骨格の構築完了に向けた最終段階にまで到達しているが、官能基変換工程の順序を変更してさらに検討する必要性が生じている。
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| 今後の研究の推進方策 |
Phomapyrrolidone Aの全合成については、IMDA反応前駆体のシクロペンテン部位のメチル基を除去することにより、望みの四環性化合物の収率向上が達成できるものと考えている。
Embellicine Aの全合成については、エステル部位をチオエステルに変換した前駆体を用いてIMDA反応を行い、チオエステル部位の還元と生じた第１級水酸基の保護を行った後に官能基変換を実施することにより、四環性骨格部位の合成を達成できるものと考えている。
上記の両化合物とも、13員環化前駆体への合成にあたって必要となるラクトン型フラグメントの合成はすでに完了していることから、四環性骨格部位の構築完了後は速やかに分子内Ullmann型C-Oカップリング反応による13員環構造の構築に進んでいく予定である。
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| 次年度使用額が生じた理由 |
物品費（試薬購入費）の支払いにあたって、若干の残額（2,155円）が生じることとなったため、最終年度である次年度において清算することとした。
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