| 研究課題/領域番号 |
20K06977
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| 研究機関 | 明治薬科大学 |
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研究代表者 |
横屋 正志 明治薬科大学, 薬学部, 准教授 (50338539)
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| 研究期間 (年度) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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| キーワード | 海洋天然物 / 抗がん剤 / アポトーシス / MCL-1 / イソキノリン |
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| 研究実績の概要 |
がんは異常な細胞増殖や遠隔転移などの悪性形質を示し、1981年より日本における死因の第1位を占めている。がん薬物療法で用いられる抗がん剤の大半は、がん細胞の旺盛な分裂増殖性をターゲットとしており、がん細胞と同様に活発に増殖を繰り返している正常な細胞も誤って攻撃し、骨髄抑制などの著しい副作用を発現する。それに対し、がん細胞内でのみ異常に機能が高まっている遺伝子や、それが作り出すたんぱく質に的をしぼれば、効果も安全性も高い新たな抗がん剤が開発できる。
本研究は、ヒト濾胞性リンパ腫から見いだされたbcl-2ファミリーがん遺伝子の中で、アポトーシス抑制能を有するMCL-1に対して高選択的に阻害活性を発現する新規化学療法剤の創製をめざす研究である。本年度はタイ国沿岸で採集した青色海綿より見いだし、強力な抗がん活性を有するレニエラマイシンTの構造単純化したモデル化合物の合成と、それら化合物群のMCL-1に対する効果の評価を実施した。すなわち、すでに報告しているL-Tyrosineを出発物質とした不斉合成経路 [Marine Drugs, 17, 3 (2019)] を基盤とし、レニエラマイシンTの5環系骨格（ABCDE環）のうち、右半部に相当する3環部分（CDE環）をもつモデル化合物をいくつか合成し、それらの抗がん活性試験を実施した。そのうち、強い活性を示した化合物群について抗アポトーシス性タンパク質であるMCL-1およびBCL-2の発現を調べた。その結果、E環部にp-キノン、C環部にアミノニトリル構造をもつことが重要であり、さらに3位窒素にベンジル基を持っている化合物が、特に優れた抗がん活性を示し、さらに抗アポトーシス性タンパク質であるMCL-1の発現を選択的に阻害していることを発見した [Cancers, 12, 875 (2020)]。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
今年度、アポトーシス性タンパク質であるMCL-1選択的な阻害剤の開発を目指し、レニエラマイシンT の右半部モデル化合物を基盤とし、これまでで最も抗がん活性の強かった右半部モデル化合物の3位窒素をベンジル化した化合物の類縁体合成をおこなった。具体的にはベンジル基に存在するフェニル基の代わりにチオフェンやフェノールをもった化合物、ベンジルのメチレン鎖をエチレンへと炭素鎖を1つ伸ばした化合物など、計6種の合成をおこなった。今年度中に合成した化合物の細胞増殖抑制試験とMCL-1やBCL-2などの抗アポトーシス性タンパク質に対する阻害活性試験を現在実施中である。
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| 今後の研究の推進方策 |
2021年度は、初年度に引き続きがん細胞をアポトーシス誘導する高活性な化合物の開発を実施する。先ずは、現在実施中の生物活性評価の結果を考察し、新たな誘導体の構造を選定する。これまでは、3位窒素の置換基として芳香環を持った化合物に限定し合成をおこなってきた。これは、レニエラマイシンTの5環系構造を意識しデザインしたものであるが、レニエラマイシンTのB環部位に存在するエステル側鎖に相当する置換基を3位窒素に導入した誘導体の合成と生物活性評価を実施する。活性評価の結果を精査し、MCL-1とのドッキングシミュレーションを組み合わせ、低濃度でがん細胞をアポトーシス誘導し、退縮させる化合物の開発を展開したい。
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| 次年度使用額が生じた理由 |
助成金の使用用途として実験試薬の購入を予定していたが、covid-19感染拡大に伴う緊急事態宣言の発令により研究時間の確保が困難であったことによる。
翌年分として請求した経費は、引き続き実験試薬の購入費として使用する。
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