| 研究課題/領域番号 |
20K06982
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| 研究機関 | 公益財団法人微生物化学研究会 |
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研究代表者 |
大塚 安成 公益財団法人微生物化学研究会, 微生物化学研究所, 研究員 (00778219)
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| 研究分担者 |
高橋 良昭 公益財団法人微生物化学研究会, 微生物化学研究所, 特任研究員 (70171535)
五十嵐 雅之 公益財団法人微生物化学研究会, 微生物化学研究所, 部長 (40260137)
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| 研究期間 (年度) |
2020-04-01 – 2025-03-31
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| キーワード | 抗生物質 / アミノグリコシド / 構造活性相関 / 多剤耐性グラム陰性菌 / カルバペネム耐性 |
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| 研究実績の概要 |
多剤耐性菌の出現と蔓延は世界中で社会問題となっている．特にカルバペネム耐性腸内細菌科細菌(CRE)，カルバペネム耐性緑膿菌，カルバペネム耐性アシネトバクターなどの多剤耐性グラム陰性菌による感染症は，治療法が限られており早急な対策が求められている．我々は既存のアミノグリコシド抗生物質の多剤耐性グラム陰性菌に対する活性を精査する過程で，16S rRNAメチル化転位酵素産生菌がbutirosin Bに感受性を示すことを見出し本研究を開始した．16S rRNAメチル化転位酵素産生菌がbutirosin Bに感受性を示すメカニズムを解明できれば，次世代のアミノグリコシド抗菌剤の設計に大いに役立つと考えられる．一方，類似の化学構造を有するribostamycinは本耐性菌の大部分に無効である．Butirosin Bとribostamycinの化学構造を比較すると構造的な違いは，１位アミド側鎖の有無のみである．そこで我々はribostamycinの１位アミノ基の近傍が16S rRNAメチル化転位酵素産生菌の標的結合部位と相互作用していると考え，１位アミノ基に対して種々の置換基の導入を試みた．その結果ribostamycinの１位アミノ基を修飾した誘導体が16S rRNAメチル化転位酵素産生菌に抗菌力を示した．Ribostamycinの適切な箇所のアミド化のみで本耐性菌へ抗菌力が発現する知見は興味深く，１位アミノ基の修飾の重要性が改めて示唆された．
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
3: やや遅れている
理由
昨年度に引き続き多剤耐性グラム陰性菌に有効なアミノグリコシド抗菌剤の合成的探索を実施した．カルバペネム耐性腸内細菌科細菌(CRE)の多くは現在臨床で使用されているほぼ全てのアミノグリコシドが無効となる16S rRNAメチル化転位酵素を産生する．本酵素はbutirosin Bに感受性を示しており，その科学的な理由の解明を目指した構造活性相関研究を実施した．その結果butirosin Bと化学構造の類似しているribostamycinの１位アミノ基への適切な置換基の導入が16S rRNAメチル化転位酵素産生菌への活性発現に重要であることが明らかになりつつある．しかしながらbutirosin Bの有するアミド側鎖より優れた化学構造の設計，合成には至っていない．
また本申請課題であるribostamycin，butirosin Bの構造活性相関研究を実施している途中で，通常とは異なる化学構造のアミノグリコシドであるapramycinから誘導されたaprosamine誘導体に興味深い知見を見出した．Aprosamine誘導体は16S rRNAメチラーゼ産生耐性菌に対して優れた抗菌活性を示したため，aprosamineの構造活性相関の知見が本申請課題に応用できると考えた．そこでaprosamine誘導体の有効性を調査すべく構造活性相関をまとめ論文投稿した．論文作成に多少の時間を要し申請課題の進捗が遅れた．
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| 今後の研究の推進方策 |
引き続き16S rRNAメチル化転位酵素産生菌への活性向上を目指しribostamycin，butirosin Bの１位の修飾に着目した誘導体合成を展開する．今年度のribostamycinの誘導化から2-デオキシストレプタミン部位の修飾が16S rRNAメチル化転位酵素産生菌への活性発現に関与していると思われ，この部分の更なる誘導化を実施する．一方，最近我々が16S rRNAメチル化転位酵素産生菌への有効性を示したaprosamine誘導体は，本申請課題の構造活性相関における親化合物であるribostamycin，butirosin Bと同じ2-デオキシストレプタミン骨格を有している．Aprosamine誘導体の構造活性相関の知見を計算ソフトを活用したシンシリコ研究に応用し，ribostamycin，butirosin Bの類似化学構造部分の修飾に役立つ設計及びその合成を試みる．
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| 次年度使用額が生じた理由 |
本申請研究の開始時点では誘導体合成の収率が低く，抗菌試験を行うため十分な化合物を提供するにはコストがかかると想定していた．具体的にはリボース部位は容易に酸処理で除去されてしまうため，この辺の化学変換における収率の低さを加味して試薬にかかる経費を多く計上していた．幸い合成条件の検討によりリボース部位への影響が少ない穏やかな反応条件を見出すに至った．そのため誘導化における全体的な収率向上につながり，必要と見込んでいた試薬類を大量に購入せずに研究を実施できた．また今年度は研究代表者が怪我のためしばらく実験できない期間があった．この間に本研究に重要な情報を与え得る多剤耐性グラム陰性菌に有効なaprosamine誘導体の論文化を実施しており，これらの知見を来年度以降の申請課題の研究に活かすことができると考えている．合成的なアプローチの他に計算ソフトを活用したインシリコの設計も検討しており，それらのソフトなどの購入を計画している．
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| 備考 |
IMC 微生物化学研究所 https://www.bikaken.or.jp
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