| 研究課題/領域番号 |
20K07011
|
|---|
| 研究機関 | 東北大学 |
|---|
研究代表者 |
平田 祐介 東北大学, 薬学研究科, 助教 (10748221)
|
|---|
| 研究期間 (年度) |
2020-04-01 – 2023-03-31
|
| キーワード | 細胞死 / 細胞老化 / トランス脂肪酸 / 炎症 |
|---|
| 研究実績の概要 |
エライジン酸をはじめとした人工的な食品製造過程で産生されるトランス脂肪酸について、これまでの解析から、細胞死および細胞老化を促進する作用を見出しており、本研究では、その詳細な分子機構、および実際の関連疾患発症への寄与の解明を目指している。
昨年度までに、トランス脂肪酸によるDNA損傷時の細胞老化および炎症（SASP）促進作用が、IL-1シグナルの活性化亢進によるものであることを明らかにしていた。本年度は、トランス脂肪酸の作用点の同定を目指し、トランス脂肪酸のIL-1シグナルとの関連を詳細に解析した結果、IL-1受容体自体あるいは受容体アダプター分子群が有力な作用点であることを見出した。
昨年度の解析より、トランス脂肪酸種の中でも、エライジン酸の細胞老化・炎症促進作用が特に強力であることを明らかにしていた。本年度は、高脂肪食摂取によって脂肪肝を誘導するマウスモデルを利用し、食餌中のエライジン酸の有無による影響を評価した。その結果、エライジン酸の摂取によって、細胞老化・炎症マーカーの増加に伴い、脂肪肝が増悪したことから、トランス脂肪酸は、実際にマウス個体レベルでも細胞老化・炎症を促進することが分かった。
トランス脂肪酸による細胞外ATP誘導性の細胞死促進作用は、DHAのような高度不飽和シス脂肪酸の共処置時に顕著に抑制されるが、その抑制作用に寄与するDHAの存在様式（遊離型、エステル型など）について、カイネティクス解析およびDHA代謝経路上の様々な酵素の阻害剤を用いた検討を行なったところ、DHAは膜リン脂質などに導入後、未代謝の状態で（生体膜脂質に導入されたDHA自体が）細胞死抑制に寄与していることが示唆されてきた。
以上のように、当初予定していた、分子レベルから個体レベルに至る解析の計画が順調に推移している。
|
| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
本年度は、当初計画していた3点の研究計画について、以下のような成果が得られた。
１）細胞老化促進作用の分子機構解析：トランス脂肪酸によるDNA損傷時の細胞老化および炎症（SASP）促進作用について、その作用点の特定と作用機構の解明が本解析の目的であるが、昨年度の引き続いて詳細な解析を進めた結果、その作用点となる候補分子をさらに絞り、IL-1受容体自体あるいは受容体アダプター分子群が有力な作用点であることを特定できた。
２）マウス個体レベルでの関連病態解析：昨年度の解析から、病態増悪に寄与するトランス脂肪酸種がエライジン酸であることが特定でき、実際にマウス脂肪肝モデルを利用した病態解析を行うことができた。その解析の結果、エライジン酸の摂取によって、細胞老化・炎症マーカーの増加に伴い、脂肪肝が増悪したことから、トランス脂肪酸の細胞老化・炎症促進作用が、実際に脂肪肝の増悪にも寄与することを示唆する結果を得た。
３）シス脂肪酸による病態改善作用の解析：トランス脂肪酸関連疾患の治療戦略開発の観点から、DHAをはじめとしたシス脂肪酸の強力なトランス脂肪酸毒性軽減作用に着目した解析を進めてきた。昨年度までに明らかにしてきた、DHAによる毒性軽減作用について、その作用本体となるDHAの存在様式を特定すべく、カイネティクス解析やDHA代謝酵素の阻害剤を用いた包括的な検討を行なった。その結果、生体膜脂質に導入されたDHAが、未代謝の状態で細胞死抑制に寄与していることが示唆されてきた。
以上のように、当初の3点の研究計画が順調に推移しており、分子レベルから個体レベルに至るまで、トランス脂肪酸の作用点や病態との関連が明らかになりつつある。また現在、上記研究計画に関連したカナダ・トロント大学のSergio Grinstein教授との海外共同研究も進行中で、本研究はおおむね順調に進展している。
|
| 今後の研究の推進方策 |
１）細胞老化促進作用の分子機構解析については、最終年度で、その具体的な作用点・作用機構の解明を目指す。昨年よりスタートした、カナダ・トロント大学のSergio Grinstein教授との海外共同研究により、トランス脂肪酸の直接的なターゲットとなりうる生体膜あるいや膜タンパク質の性質・局在性や機能に対する解析を遂行中で、今後はその解析をさらに進めていくことで、より具体的なターゲット分子やその作用機構が明らかになることが期待される。
２）マウス個体レベルでの関連病態解析については、再現性の確認を行うと同時に、トランスクリプトーム解析やプロテオーム解析によって得られた結果を詳細に解析することで、個体レベルでの疾患増悪に関わるシグナル経路や責任分子の同定なども目指す。
３）シス脂肪酸による病態改善作用の解析については、個体レベルでの検証も目指すと同時に、他のトランス脂肪酸毒性の軽減作用機構や、シス脂肪酸種の違いによる軽減作用の差など、包括的な解析を進めたい。
以上の解析を通して、関連病態の発症機序を明らかにするとともに、治療ターゲットとなる分子の同定を目指していきたい。また、関連病態の発症予防の観点から、食品中に含まれる脂肪酸、あるいは食事から摂取する脂肪酸について、その種類・量の最適なバランスや、摂取限度量などの目標値の提言を行なっていきたい。
これらの解析と並行して、イタリアISOFのChatgilialoglu教授との共同研究により、様々なストレス時の希少トランス脂肪酸群（トランスアラキドン酸など）の産生の有無に関する脂質解析も進行中である。昨年度見出した、トランスアラキドン酸などによる、あるプログラム細胞死の抑制作用機構の解析と合わせて、本トランス脂肪酸が生体内で産生される局面やその生理・病理的意義の解明にも迫っていきたい。
|
| 次年度使用額が生じた理由 |
国際共同研究強化（A）の採択により、採択者本人が、2021年7月末からカナダ・トロントの国際共同研究先に滞在し、国際共同研究を実施している。滞在中の研究費については、ほぼ全額、国際共同研究強化（A）の予算から支出しているため、物品費および旅費として当初本科研費からの支出を予定していた今年度の予算が余る形となってしまった。
一方、国際共同研究が順調に推移した結果、本年7月を予定している日本帰国後に、本研究に関連して、研究遂行に必要となる必要試薬・物品の発注・入手および学会発表が、当初の計画以上に必要になることから、今年度の余剰分を、来年度の物品費・旅費に充てる計画である。
|
