研究課題
【目的】概日時計の障害は肥満の原因となる。そこで本研究は、脂肪細胞機能制御における概日時の役割とその破綻による肥満発症のメカニズムを明らかにする目的で、概日時の主要構成因子である時計遺伝子Bmal1を脂肪細胞特異的に欠損したマウス(A-Bmal1 KOマウス)を作製し、その解析を行った。【結果】A-Bmal1 KOマウスの脂肪細胞は、Bmal1flox/floxマウスと比較しての肥大化が認められた。A-Bmal1 KOマウスの呼吸商は概日リズムを欠いており、１日を通じて高値を示した。また休息期における血中遊離脂肪酸量の低下が認められた。インスリン負荷試験において、A-Bmal1 KOマウスは急激な血糖値の低下を示し、測定時間内において血糖値が回復することはなかった。そこでインスリン投与後のグルコースの分布を解析したところ、脂肪組織におけるグルコース取り込み量の増加が認められた。一方、骨格筋ならびに肝臓への分布はBmal1flox/floxマウスと同程度であった。次いで精巣上体脂肪組織におけるインスリンシグナル伝達活性をAKTのリン酸化の程度を指標に評価した。インスリンシグナル伝達活性は、Bmal1flox/floxマウスとA-Bmal1KOマウスの何れもが日内変動を示した。またいずれの時間においてもA-Bmal1 KOマウスの方が高い伝達活性を示した。遺伝子発現解析により脂肪組織においてBmal1欠損に伴うFgf21の発現量増加が認められたことから脂肪細胞特異的Bmal1/Fgf21二重欠損マウスを作製・解析した。Fgf21との二重欠損により脂肪細胞Bmal1欠損によるインスリン感受性の亢進は消失した。【結論】以上の結果は、BMAL1がFGF21の発現調節を介して脂肪組織におけるインスリン感受性を制御すること、そしてその破綻が肥満を発症のメカニズムであることが示唆された。
すべて 2023 2022
すべて 雑誌論文 (3件) (うち国際共著 3件、 査読あり 3件、 オープンアクセス 3件) 学会発表 (18件) (うち国際学会 1件、 招待講演 1件)
Int J Mol Sci.
巻: 23 ページ: 11272
10.3390/ijms231911272.
Endocrinology
巻: 163 ページ: bqac119
10.1210/endocr/bqac119.
J Endocrinol
巻: 254 ページ: 121-133.
10.1530/JOE-22-0006
