| 研究課題/領域番号 |
20K07031
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| 研究機関 | 広島大学 |
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研究代表者 |
大黒 亜美 広島大学, 統合生命科学研究科(総), 助教 (20634497)
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| 研究分担者 |
山崎 岳 広島大学, 統合生命科学研究科(総), 教授 (30192397)
石原 康宏 広島大学, 統合生命科学研究科(総), 准教授 (80435073)
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| 研究期間 (年度) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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| キーワード | 薬物代謝酵素 / 可用性エポキシド加水分解酵素 / チトクロームP450 / ドコサヘキサエン酸 / DHAジオール / リゾホスファチジン酸 |
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| 研究実績の概要 |
まずsEHの二つの活性のうち、エポキシド加水分解活性の機能解析を行った。昨年度までにおいて、エポキシド加水分解活性により生成するドコサヘキサエン酸（DHA）代謝物であるDHAジオール体は、神経細胞においてパーキンソン病による神経障害からの保護作用を持つことを見出している。本年度では、DHAジオール体は、神経毒性物質を暴露したときの神経障害も抑制する効果を持つことを明らかにした。また、成マウスにおいてDHAを摂取させると、脳内のDHAやDHAエポキシ体量は変化しないのに対し、DHAジオール体である19,20-DHDPが増加すること、また母マウスへのDHA摂取により胎児や乳児の脳内の19,20-DHDPが顕著に増加することを見出した。これらの結果は、DHA代謝物が積極的に母体から仔へと移行していることを示しており、母マウスの毒性物質暴露による胎児における神経毒性からの保護にもDHAジオール体が重要な役割を担っていると考えられる。
一方でsEHのもう一つの活性である脱リン酸化活性の機能はほとんど明らかにされていない。そこで、sEHの脱リン酸化活性のみを持たないマウスをゲノム編集により作製した。このマウスについて、行動試験や脳における遺伝子発現変化を検討したところ、WTマウスと比較していくつかの変化を見出した。従って、sEHの脱リン酸化活性が脳機能の制御において重要な役割を担っている可能性が示唆された。これまでの研究により、sEHの脱リン酸化活性はリゾホスファチジン酸（LPA）を基質とすることを見出している。そこで、LPA代謝に着目してsEHの脱リン酸化活性の脳における機能解析を行っている。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
本研究では、sEHの二つの活性（エポキシド加水分解活性及び脱リン酸化活性）による脂質代謝を介した脳における機能解析を目的としており、昨年度及び今年度において、エポキシド加水分解活性により生成するDHA代謝物の脳における新たな作用である神経保護作用を見出すことができた。一方で、脱リン酸化活性については、当該年度の計画通り、sEHの脱リン酸化活性の欠損マウスを作製し脳における機能解析まで進めることができた。
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| 今後の研究の推進方策 |
sEHのエポキシド加水分解活性により生成するDHA代謝物については、実際に胎盤や母乳を介して母体から仔へと移行しているかどうかを明らかにする。また神経保護作用の作用機序解明を行う。sEHの脱リン酸化活性については、作製したゲノム編集マウスを用いて、脳の各部位、また神経細胞やグリア細胞における脂質代謝物の変化の解析を行う。またこれらのマウスで見られた行動変化について、これら代謝物の作用に着目してそのメカニズム解明に取り組む。
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