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2021 年度 実施状況報告書

新規がん遺伝子候補分子TRB1の新たな発がんメカニズムに基づく抗がん剤の開発基盤

研究課題

研究課題/領域番号 20K07052
研究機関名古屋市立大学

研究代表者

林 秀敏  名古屋市立大学, 医薬学総合研究院(薬学), 教授 (80198853)

研究期間 (年度) 2020-04-01 – 2023-03-31
キーワードTRB1 / c-Myc / クロストーク / MAX / 遺伝子増幅 / 8q24 / p21 / LSD1
研究実績の概要

ヒトTRB1遺伝子は染色体8q24.13領域に位置し、そのごく近傍の8q24.21領域にはがん原遺伝子c-Mycが位置している。TRB1とc-Mycはともにがんの悪性化を促し、がん化に伴うエネルギー物質の代謝リプログラミング作用など機能類似性が見出されている。さらに、AMLや前立腺がん、大腸癌の一部などでは染色体8q24領域の増幅が報告され、腫瘍の形成や悪性化と連関することが示唆されている。また、c-MycとTRB1とが共増幅する場合も知られている。そこで、TRB1の新たな発がんメカニズムを検証するため、c-Mycとのクロストークについて解析を進めた。
c-Mycは様々な遺伝子の転写を正にも負にも制御することが知られている。c-Myc応答領域を含むプロモーター依存的なレポーターアッセイにより、正に制御するLSD1(lysine specific demethylase 1)の転写はTRB1によって増強し、負に制御するp21の転写をTRB1はさらに抑制することを明らかにした。また、c-Mycの標的遺伝子のmRNAレベルの発現においても同様の結果が得られた。
次に、プルダウンアッセイにより細胞内での両者の相互作用も確認することができた。c-Mycの正の転写活性はMAXと呼ばれるパートナーとヘテロ二量体を形成することで誘起されるが、TRB1はこのc-Myc-MAXの結合を増強した。
さらに、TRB1をノックダウンしたところ、c-Mycの発現がmRNA、タンパクレベルで低下するとともに、c-Mycの標的遺伝子のmRNAレベルも低下し、これはc-Mycの過剰発現で一部レスキューできることが明らかとなった。
以上のことからTRB1はc-Mycの発現、そしてその活性を増強することで、がんの悪性度を高め、バイオマーカーとしての候補、もしくはがん治療における重要な標的となること可能性が考えられた。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

令和3年度も新型コロナウイルス感染症の拡大により、実験やディスカッションなどの実施、進行に多少影響はでたが、TRB1とc-Mycとクロストークの解析については、順調に進めることができた。また、本研究から、c-Mycによって誘導されたLSD1は、c-Mycと結合し、c-Mycタンパクを安定化させて、活性増強させるという正のフィードバック機構を形成していることも新たに見出している。TRB1はc-MycによるLSD1誘導を促進することから、これらの作用も亢進し、がんの発生、あるいは悪性化に関与しているものと推察される。

今後の研究の推進方策

今回、ゲノム上で近傍に位置し、いくつかのがんで遺伝子が共増幅されていることが知られているTRB1とc-Mycとのクロストークを明らかとし、癌遺伝子としてのc-Mycの作用をTRB1が増強させている可能性が強く示唆された。c-MycはTGF-beta刺激などと同様に、がん細胞のEMTを誘導する作用を有することも知られており、TRB1がc-Mycの活性増強を介して、転移・浸潤、あるいは抗がん剤抵抗性獲得に寄与している可能性も考えられ、そのメカニズムについても明らかにしていきたい。さらに、c-Mycはundruggableなタンパクとして知られ、c-Mycタンパクを直接標的とするような創薬アプローチは難航している。そこで、前年度のがん幹細胞維持機能の機能抑制とともに、間接的にc-Mycの活性を抑制する目的で、TRB1を標的としたアプローチを検討していきたい。

  • 研究成果

    (20件)

すべて 2022 2021

すべて 雑誌論文 (2件) (うち査読あり 2件、 オープンアクセス 1件) 学会発表 (18件)

  • [雑誌論文] The deubiquitinating enzyme USP17 regulates c‐Myc levels and controls cell proliferation and glycolysis2022

    • 著者名/発表者名
      Nagasaka Mai、Inoue Yasumichi、Yoshida Manaka、Miyajima Chiharu、Morishita Daisuke、Tokugawa Muneshige、Nakamoto Haruna、Sugano Mayumi、Ohoka Nobumichi、Hayashi Hidetoshi
    • 雑誌名

      FEBS Letters

      巻: 596 ページ: 465~478

    • DOI

      10.1002/1873-3468.14296

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Periplocin and cardiac glycosides suppress the unfolded protein response2021

    • 著者名/発表者名
      Tokugawa Muneshige、Inoue Yasumichi、Ishiuchi Kan’ichiro、Kujirai Chisane、Matsuno Michiyo、Ri Masaki、Itoh Yuka、Miyajima Chiharu、Morishita Daisuke、Ohoka Nobumichi、Iida Shinsuke、Mizukami Hajime、Makino Toshiaki、Hayashi Hidetoshi
    • 雑誌名

      Scientific Reports

      巻: 11 ページ: 9528

    • DOI

      10.1038/s41598-021-89074-x

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [学会発表] 脱ユビキチン化による転写抑制因子BCL6タンパクの発現制御2021

    • 著者名/発表者名
      安達晴喜,宮嶋ちはる,井上靖道,林 秀敏
    • 学会等名
      第85回日本生化学会中部支部例会
  • [学会発表] 強心配糖体periplocinは小胞体ストレス応答を抑制する2021

    • 著者名/発表者名
      鯨井千実,徳川宗成,井上靖道,石内勘一郎,松野倫代,李 政樹,伊藤友香,宮嶋ちはる,飯田真介, 水上 元, 牧野利明, 林 秀敏
    • 学会等名
      第85回日本生化学会中部支部例会
  • [学会発表] USP7はTwistの脱ユビキチン化酵素としてがんの浸潤に寄与する2021

    • 著者名/発表者名
      中垣春奈,渡辺 信,宮嶋ちはる,井上靖道,林 秀敏
    • 学会等名
      第85回日本生化学会中部支部例会
  • [学会発表] 脱ユビキチン化酵素USP28はEMT関連転写因子Snailを安定化してがん細胞の浸潤を促進する2021

    • 著者名/発表者名
      中本遥菜,佐藤晃一,田中仁美,吉田真南香,宮嶋ちはる,井上靖道,林 秀敏
    • 学会等名
      第85回日本生化学会中部支部例会
  • [学会発表] 苦参由来成分kurarinoneは統合的ストレス応答PERK-ATF4経路を活性化しがん細胞の増殖を抑制する2021

    • 著者名/発表者名
      德川宗成,西川佐紀子,伊藤友香,井上靖道,中島健一,堀 優華,宮嶋ちはる,井上 誠,水上 元,牧野利明,林 秀敏
    • 学会等名
      第85回日本生化学会中部支部例会
  • [学会発表] がん原遺伝子c-Mycによるがん悪性化作用におけるTRB1の役割2021

    • 著者名/発表者名
      鈴木祐陽,都築香里,宮嶋ちはる,井上靖道,林 秀敏
    • 学会等名
      第85回日本生化学会中部支部例会
  • [学会発表] TFEDMAを用いた脱炭素的フッ素化によるMBH-フロリドの効率的な合成法の開発2021

    • 著者名/発表者名
      松野文香,長坂天斗,住井祐司,香川 巧,三村英之,林 秀敏,柴田哲男
    • 学会等名
      第67回日本薬学会東海部総会・大会2021
  • [学会発表] Periplocin and cardiac glycosides suppress the unfolded protein response.2021

    • 著者名/発表者名
      Hidetoshi Hayashi, Yasumichi Inoue, Shinsuke Iida, Masaki Ri, Nobumichi Ohoka
    • 学会等名
      第80回日本癌学会学術大会
  • [学会発表] 脱ユビキチン化による転写抑制因子BCL6タンパクの発現制御2021

    • 著者名/発表者名
      安達晴喜,宮嶋ちはる,井上靖道,林 秀敏
    • 学会等名
      日本病院薬剤師会東海ブロック・日本薬学会東海部支部 合同学術大会2021.
  • [学会発表] 脱ユビキチン化酵素USP28はEMT関連転写因子Snailを安定化してがん細胞の浸潤を促進する2021

    • 著者名/発表者名
      中本遥菜,佐藤晃一,田中仁美,吉田真南香,宮嶋ちはる,井上靖道,林秀敏
    • 学会等名
      日本病院薬剤師会東海ブロック・日本薬学会東海部支部 合同学術大会2021
  • [学会発表] 苦参由来成分kurarinoneは統合的ストレス応答PERK-ATF4経路を活性化しがん細胞の増殖を抑制する2021

    • 著者名/発表者名
      德川宗成,西川佐紀子,伊藤友香,井上靖道,中島健一,堀 優華,宮嶋ちはる,井上 誠,水上元,牧野利明,林 秀敏
    • 学会等名
      日本病院薬剤師会東海ブロック・日本薬学会東海部支部 合同学術大会2021
  • [学会発表] 強心配糖体periplocinは小胞体ストレス応答を抑制する2021

    • 著者名/発表者名
      鯨井千実,徳川宗成,井上靖道,石内勘一郎,松野倫代,李 政樹,伊藤友香,宮嶋ちはる,飯田真介,水上 元,牧野利明,林 秀敏
    • 学会等名
      日本病院薬剤師会東海ブロック・日本薬学会東海部支部 合同学術大会2021
  • [学会発表] KurarinoneのKEAP1/Nrf2経路を介したHO-1誘導による抗炎症作用2021

    • 著者名/発表者名
      西川佐紀子,井上靖道,堀 優華,宮嶋ちはる,森下大輔,大岡伸通,肥田重明,牧野利明,林 秀敏
    • 学会等名
      第94回日本生化学会大会
  • [学会発表] ペリプロシン及び強心配糖体は小胞体ストレス応答を抑制する2021

    • 著者名/発表者名
      徳川宗成,井上靖道,石内勘一郎,鯨井千実,松野倫代,李 政樹,伊藤友香,宮嶋ちはる,森下大輔,大岡伸通,飯田真介,水上 元,牧野利明,林 秀敏
    • 学会等名
      第44回日本分子生物学会大会
  • [学会発表] 転写共役因子TAZによるがん抑制遺伝子p53の活性抑制を介した細胞老化制御機構の解明2021

    • 著者名/発表者名
      宮嶋ちはる,川原田祐貴,井上靖道,鈴木千晶,三田村佳奈,林 秀敏
    • 学会等名
      第44回日本分子生物学会大会
  • [学会発表] 脱ユビキチン化酵素USP17はがん遺伝子産物c-Mycの安定化を介して細胞増殖と解糖系を亢進する2021

    • 著者名/発表者名
      長坂真衣,吉田真南香,菅野真由美,宮嶋ちはる,井上靖道,林 秀敏
    • 学会等名
      日本薬学会第142年会
  • [学会発表] ペリプロシン及び強心配糖体は小胞体ストレス応答を抑制する2021

    • 著者名/発表者名
      德川宗成,井上靖道,石内勘一郎,鯨井千実,松野倫代,李 政樹,伊藤友香,宮嶋ちはる,森下大輔,大岡伸通,飯田真介,水上 元、牧野利明、林 秀敏
    • 学会等名
      日本薬学会第142年会
  • [学会発表] 一時的環状化を用いた、細胞内で作用するp53/MDM2阻害ペプチドの開発2021

    • 著者名/発表者名
      梅澤直樹,加藤舞子,井上靖道,久松洋介,林 秀敏,樋口恒彦
    • 学会等名
      日本薬学会第142年会

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公開日: 2022-12-28  

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