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2023 年度 実績報告書

腫瘍微小環境でのがん悪性化におけるカリウムチャネル調節の病態的意義解明

研究課題

研究課題/領域番号 20K07071
研究機関名古屋市立大学

研究代表者

大矢 進  名古屋市立大学, 医薬学総合研究院(医学), 教授 (70275147)

研究分担者 鬼頭 宏彰  名古屋市立大学, 医薬学総合研究院(医学), 講師 (40749181)
研究期間 (年度) 2020-04-01 – 2024-03-31
キーワードカリウムチャネル / がんスフェロイド / 抗がん剤耐性 / ABCトランスポーター / がん幹細胞
研究実績の概要

本研究の目的は、三次元(3D)スフェロイド培養システムを用いてin vitroで再現した腫瘍微小環境でのがん幹細胞能および抗がん剤耐性能の獲得におけるカルシウム活性化カリウムチャネル(KCaチャネル)の病態生理学的意義を解明し、KCaチャネル作用薬の悪性がん治療薬としての潜在性を示すことである。また、がん幹細胞化に着目した研究では、腫瘍再構成(再燃)に関するKCaチャネル阻害薬の潜在性を明らかにする。さらに、腫瘍微小環境でのがん免疫監視システムの破綻におけるカリウムイオン自身やKCaチャネルの役割を解明する。
研究期間全体において、主に①KCaチャネル阻害による抗がん剤耐性能抑制効果とそのシグナル機構と②実験的腫瘍微小環境におけるがん関連非がん細胞の機能変化とKCaチャネル作用薬の効果、を検討した。研究実施計画①では、KCa1.1チャネルが発現する骨肉腫、軟骨肉腫、前立腺がん由来細胞株のスフェロイド培養モデルを用いて、KCa1.1阻害薬の処置によるドキソルビシン(DOX)耐性克服の新規メカニズムの解明に挑み、薬物代謝酵素のcytochrome P450うち、KCa1.1阻害薬によるCYP3A4の発現減少が関与することを見出した。また、KCa1.1阻害による下流シグナル経路を同定した。ユビキチンE3リガーゼFBXW7を介したKCa1.1機能調節とそのメカニズムを明らかにした。また、研究実施計画②では、M2様マクロファージにおいて、KCa3.1活性化薬によりIL-8やIL-10の発現・産生が抑制されることを明らかにした。腫瘍微小環境における高カリウム条件で生じたIL-8とIL-10の発現・産生の増加もKCa3.1活性化薬により有意に抑制された。シグナル経路の解析により、ERK-CREBおよびJNK-c-Jun経路が関与することも明らかにした。

  • 研究成果

    (13件)

すべて 2024 2023 その他

すべて 国際共同研究 (1件) 雑誌論文 (4件) (うち国際共著 1件、 査読あり 4件、 オープンアクセス 4件) 学会発表 (7件) (うち国際学会 2件、 招待講演 3件) 備考 (1件)

  • [国際共同研究] University of Calgary(カナダ)

    • 国名
      カナダ
    • 外国機関名
      University of Calgary
  • [雑誌論文] KCa3.1 regulates cell cycle progression by modulating Ca2+ signaling in murine preosteoblasts2023

    • 著者名/発表者名
      Kito Hiroaki、Kawagishi Reiko、Ryu Takusei、Endo Kyoko、Kajikuri Junko、Giles Wayne R.、Ohya Susumu
    • 雑誌名

      Journal of Pharmacological Sciences

      巻: 153 ページ: 142~152

    • DOI

      10.1016/j.jphs.2023.09.001

    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Recent Developments in Ion Channel and Ion-Related Signaling2023

    • 著者名/発表者名
      Ohya Susumu
    • 雑誌名

      International Journal of Molecular Sciences

      巻: 24 ページ: 14419~14419

    • DOI

      10.3390/ijms241914419

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Overcoming chemoresistance by Ca2+-activated K+ channel inhibition in cancer spheroid models2023

    • 著者名/発表者名
      Ohya Susumu
    • 雑誌名

      Folia Pharmacologica Japonica

      巻: 158 ページ: 478~482

    • DOI

      10.1254/fpj.23039

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Down-Regulation of CYP3A4 by the KCa1.1 Inhibition Is Responsible for Overcoming Resistance to Doxorubicin in Cancer Spheroid Models2023

    • 著者名/発表者名
      Ohya Susumu、Kajikuri Junko、Kito Hiroaki、Matsui Miki
    • 雑誌名

      International Journal of Molecular Sciences

      巻: 24 ページ: 15672~15672

    • DOI

      10.3390/ijms242115672

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [学会発表] ヒト前立腺がんLNCaPスフェロイドモデルにおけるCa2+活性化K+チャネル阻害によるユビキチンリガーゼFBXW7の活性化2024

    • 著者名/発表者名
      大矢進、鬼頭宏彰、梶栗潤子、山口陽平、松井未来
    • 学会等名
      第144回日本薬理学会近畿部会
  • [学会発表] がん悪性化シグナルにおけるCa2+活性化K+チャネルの役割2023

    • 著者名/発表者名
      大矢進
    • 学会等名
      第17回トランスポーター研究会
    • 招待講演
  • [学会発表] Role of Ca2+-activated K+ and Cl- channels in cancer drug resistance2023

    • 著者名/発表者名
      Ohya Susumu
    • 学会等名
      Ion Channel Modulation Symposium 2023 UK (ICMS 2023 UK)
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] がん悪性化シグナルにおけるカルシウム活性化カリウムチャネルの役割2023

    • 著者名/発表者名
      大矢進
    • 学会等名
      Sophion Bioscience User Meeting
    • 招待講演
  • [学会発表] Transcriptional repression of pro-tumorigenic IL-8 and IL-10 by the Ca2+-activated K+ channel activator in THP-1-derived M2 macrophages2023

    • 著者名/発表者名
      Ohya Susumu、Matsui Miki、Kajikuri Junko、Kito Hiroaki、Endo Kyoko
    • 学会等名
      19th World Congress of Basic & Clinical Pharmacology 2023 (WCP2023).
    • 国際学会
  • [学会発表] カルシウム活性化カリウムチャネルKCa1.1阻害による3次元がんスフェロイドモデルにおけるドキソルビシン耐性克服2023

    • 著者名/発表者名
      大矢進、梶栗潤子、鬼頭宏彰
    • 学会等名
      第82回日本癌学会学術総会
  • [学会発表] Ca2+活性化K+チャネルKCa1.1阻害によるドキソルビシン耐性の克服におけるCYP3A4の関与2023

    • 著者名/発表者名
      大矢進、梶栗潤子、鬼頭宏彰、松井未来
    • 学会等名
      第97回日本薬理学会年会
  • [備考] 名古屋市立大学・大学院医学研究科・薬理学分野のホームページ

    • URL

      http://www.med.nagoya-cu.ac.jp/pharma.dir/index.html

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公開日: 2024-12-25  

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