| 研究課題/領域番号 |
20K07078
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| 研究機関 | 京都薬科大学 |
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研究代表者 |
加藤 伸一 京都薬科大学, 薬学部, 教授 (90281500)
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| 研究期間 (年度) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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| キーワード | GPR35 / 大腸炎 / 炎症性腸疾患 / ロドキサミド |
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| 研究実績の概要 |
オーファンGタンパク共役型受容体GPR35は、消化管に高発現していることが知られているが、その生体における役割については不明な部分が多い。本研究の目的は、炎症性腸疾患とその合併症におけるGPR35の役割を解明し、GPR35を標的とした新たな創薬理論を提案することである 。
本年度は、前年度までに樹立したGPR35遺伝子欠損（GPR35KO）マウスを用いて、デキストラン硫酸ナトリウム（DSS）誘起大腸炎に対するGPR35遺伝子欠損およびGPR35活性化の影響について検討した。今回、摘出大腸のswiss roll標本を用いて遠位結腸全体の大腸炎の病理組織学的評価方法を新たに確立した。その結果、DSS処置期間中に観察される体重減少、下痢・下血に加えて、大腸炎の病理組織学的評価においても、野生型（WT）マウスと比較して、GPR35KOマウスではいずれも有意に増悪することを見出した。一方、当初予定していたGPR35活性化作用を有するクロモグリク酸は、前年度の検討からマウスモデルにおいては大腸炎抑制効果を検出できなかったため、本年度は幾つかのGPR35活性化作用を有する薬物について検討した。その結果、GPR35活性化作用が報告されている抗アレルギー薬であるロドキサミドの投与が、DSS処置による下痢・下血および大腸炎の病理組織学的評価においても有意に抑制効果を示すことを見出した。さらに、GPR35KOマウスでは、ロドキサミドによる大腸炎抑制効果は消失することを確認した。以上の結果より、DSS誘起大腸炎の病態において、GPR35は保護的に機能していることが判明した。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
3: やや遅れている
理由
当初は、GPR35発現部位を免疫組織学的手法などにより同定する予定であったが、これまで3種類の入手可能な抗GPR35抗体を用いて検討を行ったが、未だGPR35の免疫活性を検出するには至っていない。
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| 今後の研究の推進方策 |
GPR35KOマウスを用いた骨髄キメラマウスを作製中であり、腸炎に対して保護的に機能しているGPR35の発現細胞が骨髄由来細胞または非骨髄由来細胞のいずれかを明らかにする予定である。また、In situハイブリダイゼーションなどを用いてGPR35発現細胞の同定を進めていく。さらに、クローン病の病態に類似していることが知られているトリニトロベンゼンスルホン酸（TNBS）誘起大腸炎モデルでの検討も予定している。
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| 次年度使用額が生じた理由 |
当初予定していたGPR35発現細胞の検討が遅れているため、当該年度の執行がやや少なくなった。次年度は、今年度実施が遅れた研究計画も併せて実施する予定。
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