リバーストランスレーショナルリサーチを基盤とした新規精神疾患治療薬の開発

2022 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 20K07082
• 研究機関: 藤田医科大学
• 研究代表者: 永井 拓 藤田医科大学, その他部局等, 教授 (10377426)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2023-03-31
• キーワード: 統合失調症 / 遺伝子変異 / マウス

研究実績の概要

統合失調症は、陽性症状、陰性症状および認知機能障害を示す重大な精神疾患であり、現在の治療では十分な効果が得られない難治例も多い。現在、精神疾患の診断は精神症候学に依拠しており、病態を反映した客観的な診断法はなく、治療法の開発も遅れている。養子研究や双生児研究などの遺伝疫学的研究から、統合失調症の発症には多因子の遺伝要因と、母体ウイルス感染などの周産期のイベントによる環境要因が深く関与していることが示唆されているが、発症メカニズムの詳細は未だ不明であり、病態に基づく治療薬開発が進んでいないのが現状である。申請者の所属する研究グループは、網羅的ゲノム解析により統合失調症の発症に強く関連するコピー数多型（CNV）としてARHGAP10を含む多数の遺伝子を日本人の統合失調症患者で同定し、ゲノム編集技術を用いて統合失調症患者と同様の遺伝子変異を有する新規モデルマウスを作製した。2020年度は胎生14日から生後56日のマウスの脳内におけるArhgap10 mRNAの発現を調べた。小脳、線条体および前頭皮質のArhgap10 mRNAレベルは年齢依存的に増加し、生後0日と比較して生後56日では有意な増加が観察された。生後56日齢における脳内のArhgap10 mRNAレベルは、線条体および側坐核が最も高い値を示し、次いで前頭皮質でその発現が認められた。2021年度は、線条体および側坐核の神経細胞の形態変化について詳細に調べた。Arhgap10の遺伝子変異は樹状突起のスパイン形態変化を惹起することで神経活動依存的な神経機能不全をもたらす可能性を示した。2022年度は、シグナル解析および神経機能解析を行い、Arhgap10遺伝子変異は線条体及び側坐核神経細胞の異常を引き起こし、統合失調症患者で観察される薬物反応性の異常を引きこしていることを示唆した。

研究成果

• [雑誌論文] DARPP-32/protein phosphatase 1 regulates Rasgrp2 as a novel component of dopamine D1 receptor signaling in striatum. (2023)
  • 著者名/発表者名: Kuroiwa, M., Shuto, T., Nagai, T., Amano, M., Kaibuchi, K., Nairn, A.C., Nishi, A.
  • 雑誌名: Neurochem. Int. 巻: 162 ページ: 105438
  • DOI: 10.1016/j.neuint.2022.105438.
  • 査読あり
• [雑誌論文] An evaluation method for developing abuse-deterrent opioid formulations with agonist and antagonist combinations using conditioned place preference. (2023)
  • 著者名/発表者名: Zhang, X., Kitaichi, K., Mouri A., Zhou, X., Nabeshima, T., Yamada, K., Nagai, T.
  • 雑誌名: Biochem. Biophys. Res. Commun. 巻: 639 ページ: 100-105
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2022.11.072.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Inhibition of Rho-kinase ameliorates decreased spine density in the medial prefrontal cortex and methamphetamine-induced cognitive dysfunction in mice carrying schizophrenia-associated mutations of Arhgap10 gene. (2023)
  • 著者名/発表者名: Tanaka, R., Liao, J., Hada, K., Mori, D., Nagai, T., Matsuzaki, T., Nabeshima, T., Kaibuchi, K., Ozaki, N., Mizoguchi, H., Yamada, K.
  • 雑誌名: Pharmacol. Res. 巻: 187 ページ: 106589
  • DOI: 10.1016/j.phrs.2022.106589.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Muscarinic signaling regulates voltage-gated potassium channel KCNQ2 phosphorylation in the nucleus accumbens via protein kinase C for aversive learning. (2022)
  • 著者名/発表者名: Faruk, M.O., Tsuboi, D., Yamahashi, Y., Funahashi, Y., Lin, Y.H., Ahammad, R.U., Hossen, E., Amano, M., Nishioka, T., Tzingounis, A.V., Yamada, K., Nagai, T., Kaibuchi, K.
  • 雑誌名: J. Neurochem. 巻: 160 ページ: 325-341
  • DOI: 10.1111/jnc.15555.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Mice with exonic RELN deletion identified from a patient with schizophrenia have impaired visual discrimination learning and reversal learning in touchscreen operant tasks. (2022)
  • 著者名/発表者名: Liao, J., Dong, G., Wulaer, B., Sawahata, M., Mizoguchi, H., Mori, D., Ozaki, N., Nabeshima, T., Nagai, T., Yamada, K.
  • 雑誌名: Behav. Brain Res. 巻: 416 ページ: 113569
  • DOI: 10.1016/j.bbr.2021.113569.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinical impact of standardized creatinine on dose adjustment of capecitabine. (2022)
  • 著者名/発表者名: Ito, A., Ichikawa, K., Miyazaki, M., Sagara, A., Motegi, T., Ando, Y., Senzaki, K., Nagai, T., Yamada K.
  • 雑誌名: Nagoya J Med Sci. 巻: 84 ページ: 547-553
  • DOI: 10.18999/nagjms.84.3.547.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Phosphoproteomic of the acetylcholine pathway enables discovery of the PKC-β-PIX-Rac1-PAK cascade as a stimulatory signal for aversive learning. (2022)
  • 著者名/発表者名: Yamahashi, Y., Lin, Y.H., Mouri, A., Iwanaga, S., Kawashima, K., Tokumoto, Y., Watanabe, Y., Faruk, M.O., Zhang, X., Tsuboi, D., Nakano, T., Saito, N., Nagai, T., Yamada, K., Kaibuchi, K.
  • 雑誌名: Mol. Psychiatry 巻: 27 ページ: 3479-3492
  • DOI: 10.1038/s41380-022-01643-2.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Antipsychotic-like effects of fasudil, a Rho-kinase inhibitor, in a pharmacologic animal model of schizophrenia. (2022)
  • 著者名/発表者名: Takase, S., Liao, J., Liu, Y., Tanaka, R., Miyagawa, Y., Sawahata, M., Sobue, A., Mizoguchi, H., Nagai, T., Kaibuchi, K., Ozaki, N., Yamada, K.
  • 雑誌名: Eur. J. Pharmacol. 巻: 931 ページ: 175207
  • DOI: 10.1016/j.ejphar.2022.175207.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dopamine drives neuronal excitability via KCNQ channel phosphorylation for reward behavior. (2022)
  • 著者名/発表者名: Tsuboi, D., Otsuka, T., Shimomura, T., Faruk, M.O., Yamahashi, Y., Amano, M., Funahashi, Y., Kuroda, K., Nishioka, T., Kobayashi, K., Sano, H., T Nagai, T., Yamada, K., Tzingounis, A.V., Nambu, A., Kubo, Y., Kawaguchi, Y., Kaibuchi, K.
  • 雑誌名: Cell Rep. 巻: 40 ページ: 111309
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2022.111309.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 知ってそうで知らなかった精神神経薬：ドパミンの働きと抗精神病薬の使い方. (2022)
  • 著者名/発表者名: 永井拓
  • 学会等名: 第96回日本薬理学会年会／第43回日本臨床薬理学会
  • 招待講演
• [学会発表] オピオイド受容体拮抗薬を配合した乱用抵抗性製剤の効果に関する薬理学的検討. (2022)
  • 著者名/発表者名: 永井拓, 張心健, 山田清文
  • 学会等名: 第57回日本アルコール・アディクション医学会学術総会（アルコール・薬物依存関連学会 合同学術総会）
  • 招待講演
• [学会発表] Accumbal D2R-medium spiny neurons regulate aversive behaviors through PKA-Rap1 pathway. (2022)
  • 著者名/発表者名: Nagai T, Lin Y-H, Yamahashi Y, Kuroda K, Faruk MO, Zhang X, Kaibuchi K.
  • 学会等名: 4th Japan-UK Neuroscience Symposium 2022.
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] PKA-Rap1 pathway in the nucleus accumbens regulates emotional behaviors of mice. (2022)
  • 著者名/発表者名: Nagai T.
  • 学会等名: The 1st Fujita International Symposium on Brain Science.
  • 国際学会 / 招待講演
• [備考] 藤田医科大学 精神・神経病態解明センター神経行動薬理学研究部門ホームページ
  • URL: https://www.fujita-hu.ac.jp/icbs/behav-neuropharmacol/
• [備考] 藤田医科大学 精神・神経病態解明センターホームページ
  • URL: https://www.fujita-hu.ac.jp/icbs/