リバーストランスレーショナルリサーチを基盤とした新規精神疾患治療薬の開発

2022 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 20K07082
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分47040:薬理学関連
• 研究機関: 藤田医科大学
• 研究代表者: 永井 拓 藤田医科大学, その他部局等, 教授 (10377426)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2023-03-31
• キーワード: 統合失調症 / 遺伝子変異 / マウス

研究成果の概要

本研究では、ゲノム編集技術を用いて我々が同定した統合失調症患者と同様の遺伝子変異を有する新規モデルマウス（ARHGAP10遺伝子変異マウス）を作製し、Arhgap10遺伝子変異に伴う脳内の変化を神経科学的に解析した。Arhgap10遺伝子変異マウスの線条体および側坐核では、神経細胞の樹状突起スパインの異常な形態変化が認められた。シグナル解析を行った結果、Arhgap10遺伝子変異マウスは野生型マウスと比較して線条体および側坐核におけるMYPT1やPAK1/2のリン酸化レベルが有意に上昇した。また、神経活動の亢進が観察された。

自由記述の分野

神経薬理学

研究成果の学術的意義や社会的意義

統合失調症は、重大な精神疾患であり、現在の治療では十分な効果が得られない難治例も多い。現在、精神疾患の診断は精神症候学に依拠しており、病態を反映した客観的な診断法はなく、治療法の開発も遅れている。統合失調症の発症に関する遺伝的寄与は大きいと推測されているが、発症メカニズムの詳細は未だ不明であり、病態に基づく治療薬開発が進んでいないのが現状である。本研究課題では、神経化学、形態学および行動薬理学を融合させた包括的解析を実施することにより統合失調症患者で同定されたARHGAP10遺伝子変異の病態生理学的意義を明らかにすることができた。Rhoシグナルを標的とした新規治療薬の開発に繋がる成果を示した。