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薬物代謝は異物を体外に排出する重要な解毒機構であるが、一方で異物とみなした薬物の薬効を減弱させてしまう。核内受容体 Pregnane X Receptor(PXR) は、薬物代謝酵素や薬物トランスポーターの発現を誘導し、薬物代謝を亢進させることにより様々な薬物の薬効を減弱させる。PXRの機能を阻害すれば薬物の薬効減弱を防ぐことができるが、選択的な阻害剤は合成化合物のSPA70のみであるため、新しいタイプの阻害剤の開発が求められている。本研究では、PXR阻害剤の探索源として十分に研究が行われていない海洋生物を研究材料として、薬物の薬効減弱を防ぐ新たな医薬品のリード化合物の創出を目指して研究を行なった。
本年度は、沖縄産のSuberea属の海綿動物から単離した新規ブロモチロシンアルカロイドであるマエダミンEおよびFの構造を決定して論文発表した。マエダミンEおよびFは、マウス白血病細胞L1210に対して弱い細胞毒性を示すことが明らかになった。また、沖縄産のAmphimedon属の海綿動物から単離した新規マンザミン関連アルカロイドのザマミフィジンBおよびCの構造を相対立体配置を含めて決定して論文発表した。ザマミフィジンBおよびCは、アセチルコリンエステラーゼに対して弱い阻害活性を示すことが明らかになった。これらの新規海産天然物と既存のPXR阻害剤であるSPA70の構造は大きく異なっている。現在、本研究により得られた新規海産天然物および同時に得られた既知化合物について、PXRに対する活性評価を進めている。
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