うつ病と統合失調症の多様な治療反応性に適合する革新的な薬物投与量設定法の開発

2020 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 20K07134
• 研究機関: 熊本大学
• 研究代表者: 猿渡 淳二 熊本大学, 大学院生命科学研究部(薬), 教授 (30543409)
• 研究分担者: 古郡 規雄 獨協医科大学, 医学部, 准教授 (20333734) ; 城野 博史 熊本大学, 病院, 准教授 (40515483) ; 鬼木 健太郎 熊本大学, 大学院生命科学研究部(薬), 准教授 (00613407)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2023-03-31
• キーワード: 精密医療 / 精神神経薬理学 / ファーマコメトリクス / 薬理ゲノム学

研究実績の概要

本研究では、新たな治療戦略の開発が求められている、うつ病と統合失調症を対象疾患として、全ての患者でQOL向上と健康寿命の延長を目指して、今年度は以下の検討を行った。
パロキセチン（PAX）は使用頻度の高い抗うつ薬であるが、血中PAX濃度や治療反応性の個人差が大きく、治療効果発現時期も投与後4週目以降と遅い。初めに、PAX服用歴のあるうつ病患者 179名を対象としてPAXのPK解析を行った。次に、治療反応性の指標であるTotal MADRSのデータが得られたうつ病患者86名を対象に、血中PAX濃度を用いて、Total MADRSの個人差を予測するPK-PDモデルを構築した。その結果、血中PAX濃度が治療反応性の個人差と密接に関係することを初めて明らかにした。以上の結果は、臨床における当該薬の個別化投与設計の可能性を示唆した重要な知見である。
統合失調症（SCZ）患者は、肥満やメタボリックシンドロームの合併率が高く、死亡率の増加にも繋がっていることから、臨床で大きな問題となっている。この原因の一つとして、抗精神病薬誘発性の代謝異常が挙げられ、薬物毎に体重増加リスクが異なる。本研究では、SCZの外来患者3,262 名を対象とし、抗精神病薬の剤数や投与量がbody mass index（BMI）及び過体重（BMI≧23 kg/m2）に及ぼす影響を検討した。その結果、女性患者では、抗精神病薬3 剤以上服用者において過体重の頻度が高かった。また、男女共にリスペリドン高用量服用者で、過体重の頻度が高く、その関連性は女性で強い傾向を示した。本結果は、SCZ 患者の代謝異常に対して効果的な薬学的予防を行う上で、極めて重要な情報であると考える。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

本研究の対象となる精神神経疾患治療薬について、研究実績に記載した通り、一部ではあるが個別化投与設計のための解析を進めており、その他の対象薬についても順調に臨床情報等の収集が進んでいるため。

今後の研究の推進方策

今年度の研究を継続すると同時に、他の対象薬についても母集団薬物動態―薬力学解析を開始する。

次年度使用額が生じた理由

新型コロナウイルスの影響で、当初予定していた本研究課題に関わる出張が中止になったため次年度使用額が生じた。今後実験用の薬品及び消耗品費として使用する予定である。

研究成果

• [雑誌論文] The epidemiology of NAFLD and lean NAFLD in Japan: a meta-analysis with individual and forecasting analysis, 1995-2040. (2021)
  • 著者名/発表者名: Ito T, Ishigami M, Zou B, Tanaka T, Takahashi H, Kurosaki M, Maeda M, Thin KN, Tanaka K, Takahashi Y, Itoh Y, Oniki K, Seko Y, Saruwatari J, Kawanaka M, Atsukawa M, Hyogo H, Ono M, Ogawa E, Barnett SD, Stave CD, Cheung RC, Fujishiro M, Eguchi Y, Toyoda H, Nguyen MH.
  • 雑誌名: Hepatology international 巻: in press ページ: NA
  • DOI: 10.1007/s12072-021-10143-4
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] The DsbA-L gene is associated with respiratory function of the elderly via its adiponectin multimeric or antioxidant properties. (2020)
  • 著者名/発表者名: Oniki K, Nohara H, Nakashima R, Obata Y, Muto N, Sakamoto Y, Ueno-Shuto K, Imafuku T, Ishima Y, Watanabe H, Maruyama T, Otake K, Ogata Y, Suico MA, Kai H, Shuto T, Saruwatari J.
  • 雑誌名: Scientific reports 巻: 10 ページ: 5973
  • DOI: 10.1038/s41598-020-62872-5
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Higher Blood Uric Acid in Female Humans and Mice as a Protective Factor against Pathophysiological Decline of Lung Function. (2020)
  • 著者名/発表者名: Fujikawa H, Sakamoto Y, Masuda N, Oniki K, Kamei S, Nohara H, Nakashima R, Maruta K, Kawakami T, Eto Y, Takahashi N, Takeo T, Nakagata N, Watanabe H, Otake K, Ogata Y, Tomioka NH, Hosoyamada M, Takada T, Ueno-Shuto K, Suico MA, Kai H, Saruwatari J, Shuto T.
  • 雑誌名: Antioxidants (Basel). 巻: 9 ページ: 387
  • DOI: 10.3390/antiox9050387
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The angiogenic effects of exosomes secreted from retinal pigment epithelial cells on endothelial cells. (2020)
  • 著者名/発表者名: Fukushima A, Takahashi E, Saruwatari J, Tanihara H, Inoue T.
  • 雑誌名: Biochemistry and biophysics reports 巻: 22 ページ: 100760
  • DOI: 10.1016/j.bbrep.2020.100760
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] In vivo evaluation of drug dialyzability in a rat model of hemodialysis. (2020)
  • 著者名/発表者名: Fukunaga M, Kadowaki D, Mori M, Hagiwara S, Narita Y, Saruwatari J, Tanaka R, Watanabe H, Yamasaki K, Taguchi K, Ito H, Maruyama T, Otagiri M, Hirata S.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 15 ページ: e0233925
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0233925
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Investigation of methods for more accurate estimation of kidney function in people with high muscle mass. (2020)
  • 著者名/発表者名: Ichigi M, Nakatani S, Murakami M, Harada Y, Utsumi S, Ogata M, Maehara Y, Ikeda H, Shimada H, Fukunaga M, Narita Y, Saruwatari J, Kondo Y, Ishitsuka Y, Irie T, Kadowaki D, Hirata S.
  • 雑誌名: Clinical nephrology 巻: 94 ページ: 86-96
  • DOI: 10.5414/CN110074
  • 査読あり
• [雑誌論文] The associations of the number of medications and the use of anticholinergics with recovery from tubal feeding: a longitudinal hospital-based study. (2020)
  • 著者名/発表者名: Takata K, Oniki K, Tateyama Y, Yasuda H, Yokota M, Yamauchi S, Sugawara N, Yasui-Furukori N, Saruwatari J.
  • 雑誌名: BMC geriatrics 巻: 20 ページ: 373
  • DOI: 10.1186/s12877-020-01778-3
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Prostaglandin E2-EP4 Axis Promotes Lipolysis and Fibrosis in Adipose Tissue Leading to Ectopic Fat Deposition and Insulin Resistance. (2020)
  • 著者名/発表者名: Inazumi T, Yamada K, Shirata N, Sato H, Taketomi Y, Morita K, Hohjoh H, Tsuchiya S, Oniki K, Watanabe T, Sasaki Y, Oike Y, Ogata Y, Saruwatari J, Murakami M, Sugimoto Y.
  • 雑誌名: Cell reports 巻: 33 ページ: 108265
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2020.108265
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] ALT Levels for Asians With Metabolic Diseases: A Meta-analysis of 86 Studies With Individual Patient Data Validation. (2020)
  • 著者名/発表者名: Huang DQ, Yeo YH, Tan E, Takahashi H, Yasuda S, Saruwatari J, Tanaka K, Oniki K, Kam LY, Muthiah MD, Hyogo H, Ono M, Barnett SD, Li J, Zou B, Fung J, Lee TY, Wong VW, Yuen MF, Dan YY, Lim SG, Cheung R, Toyoda H, Eguchi Y, Nguyen MH.
  • 雑誌名: Hepatology communications 巻: 4 ページ: 1624-1636
  • DOI: 10.1002/hep4.1593
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] A Comparison of the Frequency of Prescription and Pharmacy Revisits between Baloxavir Marboxil and Neuraminidase Inhibitors in Influenza-Infected Pediatric Patients during the 2019-2020 Influenza Season. (2020)
  • 著者名/発表者名: Norikoshi Y, Ikeda T, Sasahara K, Hamada M, Torigoe E, Nagae M, Tashiro T, Horio F, Saruwatari J, Uchida Y, Anraku M.
  • 雑誌名: Biological & pharmaceutical bulletin 巻: 43 ページ: 1960-1965
  • DOI: 10.1248/bpb.b20-00543
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Neonatal irritable sleep-wake rhythm as a predictor of autism spectrum disorders. (2020)
  • 著者名/発表者名: Miike T, Toyoura M, Tonooka S, Konishi Y, Oniki K, Saruwatari J, Tajima S, Kinoshita J, Nakai A, Kikuchi K.
  • 雑誌名: Neurobiology of sleep and circadian rhythms 巻: 9 ページ: 100053
  • DOI: 10.1016/j.nbscr.2020.100053
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 抗精神病薬誘発性メタボリックシンドロームにおける用量依存性の検討 (2021)
  • 著者名/発表者名: 中澤瞳、古郡規雄、菅原典夫、鬼木健太郎、猿渡淳二、山崎學、下田和孝、 寒河江豊昭、森隆夫、須貝拓朗、松田ひろし、鈴木雄太郎、尾関祐二、 土嶺章子、岡本呉賦、染矢俊幸
  • 学会等名: 第30回日本臨床精神神経薬理学会学術集会
• [学会発表] 薬物動態とその個人差：遺伝要因と薬物相互作用を中心に (2021)
  • 著者名/発表者名: 猿渡淳二
  • 学会等名: 第30回日本臨床精神神経薬理学会学術集会（第20回臨床精神神経薬理学セミナー）
  • 招待講演
• [学会発表] Modeling＆simulation解析を用いたメタボリックメモリーの定量的評価 (2021)
  • 著者名/発表者名: 志垣拓郎、鬼木健太郎、坂本優季、金子哲也、近藤望、丸山阿加里、吉田陽、西村博之、守田彩文、塩山由紀、高田雅文、井島廣子、陣内秀昭、猿渡淳二
  • 学会等名: 日本薬学会 第141年会
• [学会発表] クロザピンの母集団薬物動態解析とTDMの有用性 (2020)
  • 著者名/発表者名: 猿渡淳二、古郡規雄
  • 学会等名: 第116回日本精神神経学会学術総会
  • 招待講演
• [学会発表] HbA1c値の個体内変動の定量化とその臨床的意義の検討 (2020)
  • 著者名/発表者名: 近藤望、鬼木健太郎、陣内秀昭、猿渡淳二
  • 学会等名: 第60回日本臨床化学会年次学術集会
• [学会発表] KCNQ1遺伝子多型（rs2237892）とDPP-4阻害薬の血糖降下作用に関する検討 (2020)
  • 著者名/発表者名: 丸山阿加里、坂本優季、鬼木健太郎、近藤望、陣内秀昭、猿渡淳二
  • 学会等名: 第60回日本臨床化学会年次学術集会
• [備考] 熊本大学大学院生命科学研究部 薬物治療学分野
  • URL: https://www.pharm.kumamoto-u.ac.jp/Labs/tiryougaku/