治療抵抗性慢性骨髄性白血病における耐性因子の同定と新規耐性克服法の開発

2022 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 20K07145
• 研究機関: 近畿大学
• 研究代表者: 西田 升三 近畿大学, 薬学部, 教授 (40208187)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2023-03-31
• キーワード: 慢性骨髄性白血病 / BCR-ABL1阻害薬

研究実績の概要

本研究はBCR-ABL1に点変異を認めないBCR-ABL1阻害薬耐性慢性骨髄腫細胞における耐性獲得機序の解明とその機序を阻害する分子標的薬を見出すことを目的としている。令和4年度では、令和3年度で見出いしたBCR-ABL1阻害薬耐性因子を分子標的薬にて抑制することでBCR-ABL1阻害薬耐性が克服されるか検討を行い、BCR-ABL1阻害薬と分子標的薬を併用することで、耐性が克服されることを明らかにした。また、見出した耐性因子が臨床でも同様にBCR-ABL1阻害薬耐性に関与するか検討したところ、耐性患者で因子の発現増加が認められた。
さらに、耐性克服の詳細な機序を解析するため、耐性に関与するアポトーシス関連因子の解析を行い、数種の因子がBCR-ABL1阻害薬と分子標的薬併用により発現が変化し、これらにより耐性が克服されることを明らかにした。
以上のことから、BCR-ABL1阻害薬耐性には、本検討で見出したシグナル伝達因子の活性化により、バイパス経路を介して活性化することでアポトーシスに関与する因子の発現低下が関与することを見出した。また、このバイパス経路を阻害する分子標的薬をBCR-ABL1阻害薬と併用することで、BCR-ABL1阻害薬耐性を克服できることを明らかにするとともに、臨床患者においても、本検討で見出したシグナル伝達因子の発現増加がBCR-ABL1阻害薬耐性に関与することを明らかにした。これらのことは、耐性因子を阻害する分子標的薬がBCR-ABL1阻害薬耐性克服に有用である可能性を示唆した。

研究成果

• [雑誌論文] Hypoxia-inducible factor 1α inhibitor induces cell death via suppression of BCR-ABL1 and Met expression in BCR-ABL1 tyrosine kinase inhibitor sensitive and resistant chronic myeloid leukemia cells (2023)
  • 著者名/発表者名: Tsubaki M, Takeda T, Matsuda T, Kimura A, Tanaka R, Nagayoshi S, Hoshida T, Tanabe K, Nishida S.
  • 雑誌名: BMB Rep. 巻: 56 ページ: 78-83
  • DOI: 10.5483/BMBRep.2022-0095.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Statins enhances antitumor effect of oxaliplatin in KRAS-mutated colorectal cancer cells and inhibits oxaliplatin-induced neuropathy (2023)
  • 著者名/発表者名: Tsubaki M, Takeda T, Matsuda T, Kishimoto K, Takefuji H, Taniwaki Y, Ueda M, Hoshida T, Tanabe K, Nishida S.
  • 雑誌名: Cancer Cell Int. 巻: 23 ページ: 1-13
  • DOI: 10.1186/s12935-023-02884-z.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Bim downregulation by activation of NF-κB p65, Akt, and ERK1/2 is associated with adriamycin and dexamethasone resistance in multiple myeloma cells (2023)
  • 著者名/発表者名: Tsubaki M, Takeda T, Matsuda T, Kishimoto K, Tanaka R, Tsurushima K, Ishizaka T, Nishida S.
  • 雑誌名: Clin Exp Med. 巻: － ページ: 1-11
  • DOI: 10.1007/s10238-022-00951-9.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Activation of ERK1/2 by MOS and TPL2 leads to dasatinib resistance in chronic myeloid leukaemia cells (2023)
  • 著者名/発表者名: Tsubaki M, Takeda T, Koumoto Y, Usami T, Matsuda T, Seki S, Sakai K, Nishio K, Nishida S.
  • 雑誌名: Cell Prolif. 巻: － ページ: 1-9
  • DOI: 10.1111/cpr.13420.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Combination treatment with statins and bezafibrate induces myotoxicity via inhibition of geranylgeranyl pyrophosphate biosynthesis and Rho activation in L6 myoblasts and myotube cells (2022)
  • 著者名/発表者名: Tsubaki M, Takeda T, Mastuda T, Kimura A, Yanae M, Maeda A, Hoshida T, Tanabe K, Nishida S.
  • 雑誌名: J Physiol Pharmacol. 巻: 73 ページ: 137-152
  • DOI: 10.26402/jpp.2022.1.14.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Dimethyl Fumarate Induces Apoptosis via Inhibition of NF-κB and Enhances the Effect of Paclitaxel and Adriamycin in Human TNBC Cells (2022)
  • 著者名/発表者名: Tsurushima K, Tsubaki M, Takeda T, Matsuda T, Kimura A, Takefuji H, Okada A, Sakamoto C, Ishizaka T, Nishida S.
  • 雑誌名: Int J Mol Sci. 巻: 23 ページ: 1-13
  • DOI: 10.3390/ijms23158681.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] SGK1/NF-NB経路活性化が多発性骨髄腫でのプロテアソーム阻害薬耐性に寄与する. (2022)
  • 著者名/発表者名: 木村 智裕、椿 正寛、武田 朋也、原田 祐希、岸本 真祐子、鶴島 克将、星田 唯史、西田 升三.
  • 学会等名: 第72回日本薬学会近畿支部総会・大会
• [学会発表] Perifosine enhances the sensitivity to oxaliplatin and 5-fluorourasil in PIK3CA-mutated colon cancer. (2022)
  • 著者名/発表者名: Honoka Takefuji, Masanobu Tsubaki, Tomoya Takeda, Takuya Matsuda, Akihiro Kimura, Shozo Nishida.
  • 学会等名: The 81th Annual Meeting of the Japanese Cancer Association
• [学会発表] HGF/Met/NF-kappaB 経路による骨芽細胞および骨髄間質細胞における RANKL 発現の制御機構. (2022)
  • 著者名/発表者名: 岸本 佳奈、椿 正寛、武田 朋也、松田 拓弥、竹藤 帆花、西田 升三.
  • 学会等名: 第26回日本がん分子標的治療学会学術集会
• [学会発表] AT9283 suppresses proliferation in tyrosine kinase inhibitor sensitive and resistant chronic myeloid leukemia cells by inhibition of Aurora A and Aurora B. (2022)
  • 著者名/発表者名: Tomoya Takeda, Masanobu Tsubaki, Shozo Nishida.
  • 学会等名: The 5rd International Cancer Research Symposium of Training Plan for Oncology Professionals
  • 国際学会