がん化学療法誘発末梢神経障害の機序解明と新規治療法の開発

2022 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 20K07168
• 研究機関: 近畿大学
• 研究代表者: 椿 正寛 近畿大学, 薬学部, 准教授 (30434856)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2023-03-31
• キーワード: 抗がん剤誘発末梢神経障害 / 分子標的薬

研究実績の概要

本研究は、オキサリプラチン、パクリタキセル及びボルテゾミブによる末梢神経障害発症機序の解明とその機序を抑制する分子標的薬による治療法を見出すことを目指している。令和4年度は、令和3年度から引き続き検討しているin vivoでの分子標的薬によるオキサリプラチン、パクリタキセル及びボルテゾミブ誘発末梢神経障害抑制効果について解析を行い、分子標的薬により、オキサリプラチン、パクリタキセル及びボルテゾミブ誘発末梢神経障害を抑制することを見出している。また、分子標的薬によりマウス脊髄後根神経節および腰椎で認められたシグナル伝達因子活性化を抑制することを認めている。さらに、この分子標的薬と抗がん剤（オキラリプラチン）併用により、オキサリプラチンの抗腫瘍効果を増強することを明らかにしている。
令和3年度に見出した初代培養系で発現増加が認められた受容体が、in vivoでの脊髄後根神経節と腰椎で発現増加しているか検討したところ、in vivoにおいても増加することが認められ、分子標的薬によりその発現が抑制されることも認めた。
以上のことから、活性化が認められたシグナル伝達因子は抗がん剤末梢神経障害に関与する因子の発現を調節しており、これら分子標的薬によるシグナル伝達因子の阻害により抗がん剤末梢神経障害を抑制できる可能性を示唆した。さらに、分子標的薬は抗がん剤の抗腫瘍効果も増強することも本研究により明らかにしている。よって、見出した分子標的薬は種々の抗がん剤誘発性末梢神経障害治療薬として有用である可能性が考えられる。

研究成果

• [雑誌論文] Hypoxia-inducible factor 1α inhibitor induces cell death via suppression of BCR-ABL1 and Met expression in BCR-ABL1 tyrosine kinase inhibitor sensitive and resistant chronic myeloid leukemia cells (2023)
  • 著者名/発表者名: Tsubaki M, Takeda T, Matsuda T, Kimura A, Tanaka R, Nagayoshi S, Hoshida T, Tanabe K, Nishida S.
  • 雑誌名: BMB Rep. 巻: 56 ページ: 78-83
  • DOI: 10.5483/BMBRep.2022-0095.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Statins enhances antitumor effect of oxaliplatin in KRAS-mutated colorectal cancer cells and inhibits oxaliplatin-induced neuropathy (2023)
  • 著者名/発表者名: Tsubaki M, Takeda T, Matsuda T, Kishimoto K, Takefuji H, Taniwaki Y, Ueda M, Hoshida T, Tanabe K, Nishida S.
  • 雑誌名: Cancer Cell Int. 巻: 23 ページ: 1-13
  • DOI: 10.1186/s12935-023-02884-z.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Bim downregulation by activation of NF-κB p65, Akt, and ERK1/2 is associated with adriamycin and dexamethasone resistance in multiple myeloma cells (2023)
  • 著者名/発表者名: Tsubaki M, Takeda T, Matsuda T, Kishimoto K, Tanaka R, Tsurushima K, Ishizaka T, Nishida S.
  • 雑誌名: Clin Exp Med. 巻: － ページ: 1-11
  • DOI: 10.1007/s10238-022-00951-9.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Activation of ERK1/2 by MOS and TPL2 leads to dasatinib resistance in chronic myeloid leukaemia cells (2023)
  • 著者名/発表者名: Tsubaki M, Takeda T, Koumoto Y, Usami T, Matsuda T, Seki S, Sakai K, Nishio K, Nishida S.
  • 雑誌名: Cell Prolif. 巻: － ページ: 1-9
  • DOI: 10.1111/cpr.13420.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Combination treatment with statins and bezafibrate induces myotoxicity via inhibition of geranylgeranyl pyrophosphate biosynthesis and Rho activation in L6 myoblasts and myotube cells (2022)
  • 著者名/発表者名: Tsubaki M, Takeda T, Mastuda T, Kimura A, Yanae M, Maeda A, Hoshida T, Tanabe K, Nishida S.
  • 雑誌名: J Physiol Pharmacol. 巻: 73 ページ: 137-152
  • DOI: 10.26402/jpp.2022.1.14.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Dimethyl Fumarate Induces Apoptosis via Inhibition of NF-κB and Enhances the Effect of Paclitaxel and Adriamycin in Human TNBC Cells (2022)
  • 著者名/発表者名: Tsurushima K, Tsubaki M, Takeda T, Matsuda T, Kimura A, Takefuji H, Okada A, Sakamoto C, Ishizaka T, Nishida S.
  • 雑誌名: Int J Mol Sci. 巻: 23 ページ: 1-13
  • DOI: 10.3390/ijms23158681.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] StatinsによるKRAS変異大腸がんでのオキサリプラチン抗腫瘍作用増強効果 (2022)
  • 著者名/発表者名: 松田 拓弥、椿 正寛、武田 朋也、島田 咲、木口 結貴、鶴島 克将、星田 唯史、西田 升三.
  • 学会等名: 第72回日本薬学会近畿支部総会・大会
• [学会発表] Gabapentin and duloxetine suppresses oxaliplatin and paclitaxel induced neuropathy by inhibiting ERK1/2 activation. (2022)
  • 著者名/発表者名: Shozo Nishida, Masanobu Tsubaki, Tomoya Takeda, Takuya Matsuda, Akihiro Kimura, Honoka Takefuji.
  • 学会等名: he 81th Annual Meeting of the Japanese Cancer Association
• [学会発表] Statins enhance the sensitivity to oxaliplatin-induced cytotoxicity in KRAS-mutated colorectal cancer. (2022)
  • 著者名/発表者名: Takuya Matsuda, Masanobu Tsubaki, Tomoya Takeda, Shozo Nishida.
  • 学会等名: The 5rd International Cancer Research Symposium of Training Plan for Oncology Professionals
  • 国際学会