| 研究課題/領域番号 |
20K07169
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| 研究機関 | 神戸薬科大学 |
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研究代表者 |
堀部 紗世 神戸薬科大学, 薬学部, 講師 (50389110)
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| 研究期間 (年度) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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| キーワード | シスプラチン耐性 / 光線力学療法 / ５－アミノレブリン酸 |
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| 研究実績の概要 |
シスプラチンに耐性化したがんに対する普遍的治療法開発の礎を築くために、シスプラチン耐性ヒト子宮頸がん由来細胞や臨床検体を用いて、シスプラチンに耐性化したがんではミトコンドリア機能低下が普遍的に見られるのか解析し、ミトコンドリア集積性のある光感受性物質を用いた光線力学療法の有効性を評価する。今年度は、シスプラチン耐性獲得機構において、ミトコンドリアDNAの変異によるミトコンドリア機能低下が、アポトーシス阻害タンパク質の発現を増加させ、シスプラチン誘発アポトーシスを抑制し、シスプラチンに対する感受性を低下させたことを、報告した。さらに、シスプラチン耐性細胞において、5-アミノレブリン酸を用いた光線力学療法による殺細胞効果が増強することを明らかにし、その要因として５－アミノレブリン酸から生成される光感受性物質プロトポルフィリンIXの細胞内蓄積量が増加していることが関与することを明らかにした。さらに、5-アミノレブリン酸の細胞内と取り込みに関わるSLC6A6およびSLC36A1、プロトポルフィリンIXの合成に関わるプロトポルフィリンオキシダーゼ（PPOX）のｍRNA発現増加していることから、シスプラチン耐性細胞におけるプロトポルフィリンIXの細胞内蓄積量の増加にこれらの分子が関与している可能性が考えられる。現在、SLC36A1の阻害剤およびPPOXのノックダウンを行って、5-アミノレブリン酸を用いた光線力学療法の有効性およびプロトポルフィリンIXの細胞内蓄積量について解析を進めている。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
シスプラチン耐性獲得機構において、ミトコンドリアDNAの変異によるミトコンドリア機能低下が、アポトーシス阻害タンパク質の発現を増加させ、シスプラチン誘発アポトーシスを抑制し、シスプラチンに対する感受性を低下させることを、報告した。さらに、シスプラチン耐性細胞において、5-アミノレブリン酸を用いた光線力学療法による殺細胞効果が増強することを明らかにし、その要因として5－アミノレブリン酸から生成される光感受性物質プロトポルフィリンIXの細胞内蓄積量が増加していることが関与することを明らかにした。
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| 今後の研究の推進方策 |
シスプラチン耐性細胞におけるプロトポルフィリンIXの細胞内蓄積量の増加の要因として、5-アミノレブリン酸の細胞内取り込みトランスポーターやプロトポルフィリンIXの合成酵素の関与について、検討する。さらに、シスプラチン耐性担癌マウスを作成し、5－アミノレブリン酸を用いた光線力学療法の有効性について、検討する。
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| 次年度使用額が生じた理由 |
一昨年度の繰越金が計画より多く、そのため本年度、若干の繰越が生じた。次年度に、物品購入費として使用する。
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