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2020 年度 実施状況報告書

癌ゲノムデータベース解析に基づいた癌幹細胞における新規解糖系制御機構の解明

研究課題

研究課題/領域番号 20K07207
研究機関東京理科大学

研究代表者

秋本 和憲  東京理科大学, 薬学部生命創薬科学科, 教授 (70285104)

研究期間 (年度) 2020-04-01 – 2023-03-31
キーワード層別化 / 公共の癌ゲノムデータ / ALDH1陽性乳癌幹細胞 / 解糖系
研究実績の概要

新規解糖系制御機構(本機構)について、3つの課題の解析を進めた。(1)本機構の詳細、(2)癌幹細胞代謝系における本機構の位置付け、(3)癌における本機構の意義付けである。 (1)は、PKCλ依存的な転写調節因子のリン酸化部位の恒常的変異体(SE)と非リン酸化型変異体 (SA)の安定発現細胞を用いた実験から、プロテアソーム阻害剤によりSAタンパクが蓄積し、SEタンパクは変化しないことから、PKCλ依存的なリン酸化がプロテアソーム分解を回避するのに寄与する結果を得た。(2)は、ミトコンドリア膜電位の解析を進め、本機構が解糖系の亢進に関与し、ミトコンドリア機能の抑制に関わることを示す結果を得た。また、PKCλと解糖系分子GLO1が、乳癌で高発現したALDH1陽性乳癌幹細胞豊富な後期ステージ乳癌が予後不良であり、共同して乳癌の進行に関与することを明らかにした(Oncology Letters in press)。このように、ALDH1陽性乳癌幹細胞の代謝系におけるPKCλの位置付けが進んだ。(3)に関しては、公共の癌ゲノムデータを用いて、PKCλとALDH1A3の遺伝子発現が相関すること、ともに高発現した後期ステージ乳癌は予後不良であることを明らかにし、PKCλがALDH1A3陽性乳癌幹細胞の生存、細胞運動能、腫瘍形成や非対称分裂に重要な役割を果たすことを明らかにした(PLoS ONE, 2020)。また、公共の癌ゲノムデータ解析から派生した成果としてリン酸トランスポーターであるSLC20A1が、claudin-lowとbasal-like型乳癌サブタイプの予後予測因子、治療選択のバイオマーカー及びALDH1A3陽性乳癌幹細胞の分子標的となりうることを明らかにした(Anticancer Res. 2021)。このようにして、乳癌患者の新たな層別化の可能性が進んだ。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

PKCλ依存的な癌幹細胞における新規解糖系制御機構(本機構)について、設定した3つの課題の解析を進めた。(1)本機構の詳細に関しては、新型コロナ感染拡大による研究施設の封鎖や計画を中心的に遂行する予定のポスドクの来日延期(2021年5月20日来日)などで、計画の進捗が遅れたが、封鎖が解除されてから研究室の大学院生に分担して進めることで、研究実績概要に示すように計画が遂行できた。(2)癌幹細胞代謝系における本機構の位置付けについても、(1)に示すように計画の進行が遅れたが、同様に大学院生と計画を進めることで、進展がみられたとともに、関連する論文(Motomura et al., Oncology Letters in press)が受理された。(3)癌における本機構の意義付けは、新型コロナ感染拡大による研究施設の封鎖中も、自宅で解析可能な癌ゲノムデータを用いたデータサイエンス解析に集中した分、当初の計画以上に進展した。研究施設の封鎖解除後に再開した実験のデータを加え、派生して得られた研究成果も含めて3報の論文発表を行うことができた(Nozaki et al., PLoS One. 15 e0235747 (2020): Sato et al., Anticancer Res. 40 2777-2785 (2020): Onaga eta al., Anticancer Res. 41, 43-54 (2021))。このように、当初は新型コロナ感染拡大によって、計画の進行が遅れたが、封鎖解除後にカバーすることにより、計画の遅れを取り戻すことができてきている。そこで、概ね順調に進展しているとした。

今後の研究の推進方策

研究計画を変更することなく、当初の予定通り3つの課題解決に取り組む。具体的には、課題(1)に関しては、樹立した各種変異体安定発現株を用いて、本機構の詳細な分子機構の解明を進めるとともに、作成したリン酸化抗体による評価も進める。課題(2)に関しては、各種変異体安定発現株における解糖系の変化と酸素消費量の変化をシーホースを用いて解析し、本機構の癌幹細胞代謝系における位置付けの解明を進める。課題(3)に関しては、引き続き、公共の癌ゲノムデータ解析を進め、乳癌以外の癌種における本機構の意義付けの解明を進める。本研究を代表者に加え、助教(新任)1名、ポスドク(新任)1名と大学院生2名のチームで遂行する。

  • 研究成果

    (14件)

すべて 2021 2020

すべて 雑誌論文 (4件) (うち査読あり 4件、 オープンアクセス 4件) 学会発表 (8件) 図書 (2件)

  • [雑誌論文] High SLC20A1 Expression Is Associated With Poor Prognoses in Claudin-low and Basal-like Breast Cancers2021

    • 著者名/発表者名
      ONAGA CHOTARO、TAMORI SHOMA、MOTOMURA HITOMI、OZAKI AYAKA、MATSUDA CHIKA、MATSUOKA IZUMI、FUJITA TAKUMA、NOZAKI YUKA、HARA YASUSHI、KAWANO YOHEI、HARADA YOHSUKE、SATO TSUGUMICHI、MANO YASUNARI、SATO KEIKO、AKIMOTO KAZUNORI
    • 雑誌名

      Anticancer Research

      巻: 41 ページ: 43~54

    • DOI

      10.21873/anticanres.14750

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Five Genes Associated With Survival in Patients With Lower-grade Gliomas Were Identified by Information-theoretical Analysis2020

    • 著者名/発表者名
      SATO KEIKO、TAHATA KOUJI、AKIMOTO KAZUNORI
    • 雑誌名

      Anticancer Research

      巻: 40 ページ: 2777~2785

    • DOI

      10.21873/anticanres.14250

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] High PKCλ expression is required for ALDH1-positive cancer stem cell function and indicates a poor clinical outcome in late-stage breast cancer patients2020

    • 著者名/発表者名
      Nozaki Yuka、Motomura Hitomi、Tamori Shoma、Kimura Yumiko、Onaga Chotaro、Kanai Shotaro、Ishihara Yuka、Ozaki Ayaka、Hara Yasushi、Harada Yohsuke、Mano Yasunari、Sato Tsugumichi、Sato Keiko、Sasaki Kazunori、Ishiguro Hitoshi、Ohno Shigeo、Akimoto Kazunori
    • 雑誌名

      PLOS ONE

      巻: 15 ページ: e0235747

    • DOI

      10.1371/journal.pone.0235747

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Nutlin-3a suppresses poly (ADP-ribose) polymerase 1 by mechanisms different from conventional PARP1 suppressors in a human breast cancer cell line2020

    • 著者名/発表者名
      Kobayashi Masaki、Ishizaki Yuka、Owaki Mika、Matsumoto Yoko、Kakiyama Yuri、Hoshino Shunsuke、Tagawa Ryoma、Sudo Yuka、Okita Naoyuki、Akimoto Kazunori、Higami Yoshikazu
    • 雑誌名

      Oncotarget

      巻: 11 ページ: 1653~1665

    • DOI

      10.18632/oncotarget.27581

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [学会発表] PKCλ高発現はALDH1A3陽性乳癌幹細胞の非対称分裂能に関与する High PKCλ expression is required for asymmetric cell division of ALDH1A3-positive breast cancer stem cell2021

    • 著者名/発表者名
      多森 翔馬、野崎 優香、本村 瞳、翁長 朝太郎、尾﨑 綾栞、佐々木 和教、大野 茂男、秋本 和憲
    • 学会等名
      第141回 日本薬学会年会
  • [学会発表] ステージIII-IV乳癌におけるGLO 1 - PKCλ共発現患者は予後不良である Correlation between Glyoxalase 1 and Protein kinase C λ is predictive of poor clinical outcomes in late-stage breast cancer2021

    • 著者名/発表者名
      本村 瞳、尾﨑 綾栞、多森 翔馬、翁長 朝太郎、野崎 優香、和氣 由布子、高澤 涼子、吉澤 一巳、真野 泰成、佐藤 嗣道、佐々木 和教、石黒 斉、宮城 洋平、長嶋 洋治、山本 紘司、佐藤 圭子、花輪 剛久、田沼 靖一、大野 茂男、秋本 和憲
    • 学会等名
      第141回 日本薬学会年会
  • [学会発表] Claudin-low型、Basal-like型乳がんにおけるSLC20A1高発現は乳がん患者の予後不良に関与する High SLC20A1 Expression is Associated with Poor Prognoses in Claudin-low and Basal-like Breast Cancers2021

    • 著者名/発表者名
      翁長 朝太郎、多森 翔馬、本村 瞳、尾﨑 綾栞、松田 千佳、松岡 泉、藤田 拓真、野崎 優香、原 泰志、河野 洋平、原田 陽介、佐藤 嗣道、真野 泰成、佐藤 圭子、秋本 和憲
    • 学会等名
      第141回 日本薬学会年会
  • [学会発表] TNBC型乳癌においてPKCλとGATA4のタンパク質発現は逆相関し、PKCλタンパク質高発現かつGATA4タンパク質低発現患者は予後不良である Inverse correlation between PKCλ and GATA4 at protein level indicates poorer clinical outcomes in TNBC patients2021

    • 著者名/発表者名
      尾崎 綾栞、多森 翔馬、今岡 宏太朗、山口 淳三、樋上 賀一、秋本 和憲
    • 学会等名
      第141回 日本薬学会年会
  • [学会発表] TNBC型乳癌におけるPKC λ とGATA4の免疫組織学的解析2020

    • 著者名/発表者名
      尾崎綾栞、多森翔馬、今岡宏太朗、山口淳三、樋上賀一、秋本和憲
    • 学会等名
      第64回 日本薬学会 関東支部大会
  • [学会発表] 乳がんゲノムデータベースを用いたSLC20A1遺伝子発現と予後の検討2020

    • 著者名/発表者名
      翁長朝太郎、多森翔馬、本村瞳、藤田拓真、真野泰成、佐藤嗣道、田畑耕司、佐藤圭子、秋本和憲
    • 学会等名
      第64回 日本薬学会 関東支部大会
  • [学会発表] ステージⅢ-Ⅳ乳癌におけるc-Met, PKC λ , ALDH1A3共発現患者は予後不良である2020

    • 著者名/発表者名
      本村瞳、野崎優香、翁長朝太郎、尾﨑綾栞、多森翔馬、秋本和憲
    • 学会等名
      第64回 日本薬学会 関東支部大会
  • [学会発表] Correlation between Glyoxalase 1 and PKCλ is predictive of poor clinical outcomes in late-stage breast cancer ステージIII-IV乳癌におけるGLO 1 - PKCλ共発現患者は予後不良である2020

    • 著者名/発表者名
      本村 瞳、尾崎 綾栞、多森 翔馬、野崎 優香、高澤 涼子、佐々木 和教、石黒 斉、宮城 洋平、長嶋 洋治、田沼 靖一、大野 茂男、秋本 和憲
    • 学会等名
      第79回日本癌学会学術総会
  • [図書] 図解 腫瘍薬学 第13章10 (p534-552)2020

    • 著者名/発表者名
      小茂田昌代、秋本和憲、斎藤光江
    • 総ページ数
      18
    • 出版者
      南山堂
    • ISBN
      978-4-525-72161-9
  • [図書] 図解 腫瘍薬学 6章2-3 (p130-148)2020

    • 著者名/発表者名
      秋本和憲
    • 総ページ数
      18
    • 出版者
      南山堂
    • ISBN
      978-4-525-72161-9

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公開日: 2021-12-27  

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