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2020 年度 実施状況報告書

オリゴデンドロサイト機能異常が惹起するp53誘導性神経変性機構の分子基盤解明

研究課題

研究課題/領域番号 20K07241
研究機関新潟大学

研究代表者

備前 典久  新潟大学, 医歯学系, 助教 (40751053)

研究期間 (年度) 2020-04-01 – 2023-03-31
キーワードオリゴデンドロサイト / p53 / 神経変性 / グリア / グリア-ニューロン相互作用
研究実績の概要

本研究プロジェクトでは、我々が同定したOlig2結合因子Obp2の成熟オリゴデンドロサイト特異的欠損マウス(Mbp-Cre;Obp2 cKOマウス)の解析で見出した、明確なオリゴデンドロサイト分化異常を伴わずにニューロン内のp53経路活性化および神経変性を引き起こすメカニズムの解明を通して、オリゴデンドロサイト-ニューロン相互作用のさらなる理解を目指す。
今年度は、まず生後2週のObp2欠損マウス脊髄においてミエリン形成に顕著な異常が認められないことを電子顕微鏡解析で確認した。RNA-seqを実施し、生後2週Obp2欠損マウス脳で変動する遺伝子群を解析したところ、酸化ストレスおよび鉄代謝関連遺伝子群の発現変動が認められたほか、老化関連遺伝子群の発現亢進も検出された。これらの変動は定量PCR、ウエスタンブロッティング、免疫組織化学、in situ hybridizationなどでも確認した。特に、一部の鉄代謝および酸化ストレス関連遺伝子とタンパクの発現変動がニューロン内で認められたことから、鉄代謝異常による酸化ストレス亢進がp53経路活性化の要因の一つである可能性が考えられた。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

本研究の主目標の1つである、ニューロン内のp53経路活性化を誘導する候補上流因子を絞り込むことができた。また、Obp2/p53二重欠損マウスの作製も順調に進んでいる。

今後の研究の推進方策

ニューロンにおける鉄代謝異常と酸化ストレスシグナル亢進がObp2欠損オリゴデンドロサイトによって引き起こされるかを確認するため、Obp2欠損オリゴデンドロサイト-ニューロン共培養系を用いて、ニューロン内で鉄代謝異常と酸化ストレスシグナル亢進、さらにp53経路活性化が誘導されるかを検証する。さらに、Obp2欠損オリゴデンドロサイト内の遺伝子発現変動やスプライシング変動を特定するため、セルソーターなどで分離したオリゴデンドロサイトを用いてRNA-seqを行う。また、Obp2/p53二重欠損マウスを用いて、Obp2欠損マウスで認められた種々の表現型の改善を検証する。

  • 研究成果

    (3件)

すべて 2021 2020

すべて 雑誌論文 (1件) (うち国際共著 1件、 査読あり 1件、 オープンアクセス 1件) 学会発表 (2件)

  • [雑誌論文] Diverse dystonin gene mutations cause distinct patterns of Dst isoform deficiency and phenotypic heterogeneity in D ystonia musculorum mice2020

    • 著者名/発表者名
      Yoshioka Nozomu、Kabata Yudai、Kuriyama Momona、Bizen Norihisa、Zhou Li、Tran Dang M.、Yano Masato、Yoshiki Atsushi、Ushiki Tatsuo、Sproule Thomas J.、Abe Riichiro、Takebayashi Hirohide
    • 雑誌名

      Disease Models & Mechanisms

      巻: 13 ページ: dmm.041608

    • DOI

      10.1242/dmm.041608

    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [学会発表] 中枢神経系における新規Olig2結合因子による神経前駆細胞およびオリゴデンドロサイト前駆細胞維持機構の解明2021

    • 著者名/発表者名
      備前典久, Asim K Bepari, 矢野真人, 周麗, 阿部学, 崎村建司, 小野勝彦, 竹林浩秀
    • 学会等名
      第126回日本解剖学会総会・全国学術集会
  • [学会発表] 新規Olig2結合因子による神経前駆細胞およびオリゴデンドロサイト維持機構の解明2021

    • 著者名/発表者名
      備前典久, 竹林浩秀
    • 学会等名
      第14回神経発生討論会

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公開日: 2021-12-27  

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