| 研究課題/領域番号 |
20K07291
|
|---|
| 研究機関 | 広島大学 |
|---|
研究代表者 |
中島 一恵 (久岡一恵) 広島大学, 医系科学研究科(薬), 助教 (20393431)
|
|---|
| 研究分担者 |
森岡 徳光 広島大学, 医系科学研究科(薬), 教授 (20346505)
中村 庸輝 広島大学, 医系科学研究科(薬), 助教 (60711786)
|
|---|
| 研究期間 (年度) |
2020-04-01 – 2023-03-31
|
| キーワード | ミクログリア / 神経障害性疼痛 |
|---|
| 研究実績の概要 |
慢性疼痛は頻度が高い疾患であるが、既存の鎮痛薬が奏効しないため患者数が増加の一途をたどっている。より有効で安全な新規鎮痛薬が求められていることから、慢性疼痛の病態メカニズムを明らかにし、病態仮説に則った合理的な新薬の開発は急務である。研究代表者らは慢性疼痛の一種である神経障害性疼痛モデル動物において、前帯状皮質ミクログリア活性化に伴う炎症が慢性疼痛の情動系異常（不安・うつ様行動）に関与することを明らかにしている。そこで、本研究では慢性疼痛により生じるミクログリア活性化に伴うミクログリアの機能変化について解析し、慢性疼痛による情動系および感覚系機能異常に対するミクログリアの役割を明らかにすることで、脳ミクログリアを標的とした新たな慢性疼痛治療薬の開発への手がかりとする。本年度は以下の研究成果を得た。
１、神経障害性疼痛モデルマウス脳において、前帯状皮質だけでなく島皮質、海馬、嗅周皮質、扁桃体においてもミクログリアの活性化を確認した。２、神経障害性疼痛モデルマウスにおける認知機能低下に対して、炎症反応を惹起するdamage-associated molecular patterns (DAMPs)の一種であるhigh mobility group box-1 (HMGB1)による海馬ミクログリアの活性化が関与する可能性が示唆された。３、神経障害性疼痛モデルマウス海馬において、ミトコンドリア機能障害とミトコンドリア由来DAMPsの放出増加を確認した。４、神経障害性疼痛モデルマウスの神経損傷部位で増加したHMGB1が脊髄ミクログリアを活性化させアロディニアに関与することを明らかにした。
|
| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
神経障害性疼痛モデルマウスの神経損傷部位で増加したHMGB1が脊髄ミクログリアを活性化させアロディニアに関与することを明らかにしたことについては、査読有りの英文学術誌（Biochem Pharmacol）に掲載された。神経障害性疼痛モデルマウスの認知機能低下に対して、HMGB1による海馬ミクログリアの活性化が関与する可能性については第59回日本薬学会・日本薬剤師会・日本病院薬剤師会 中国四国支部学術大会において、口頭発表を行った。神経障害性疼痛モデルマウス海馬においてミトコンドリア由来のDAMPsが増加することを確認したことについては、日本薬学会第141年会においてポスター発表を行った。以上のことから、おおむね研究は順調に進展していると判断しました。
|
| 今後の研究の推進方策 |
現在までに、神経障害性疼痛モデルマウス脳において、複数の脳領域（前帯状皮質、島皮質、海馬、嗅周皮質、扁桃体）においてミクログリアの活性化を確認した。ミクログリアは中枢神経系に定住するマクロファージであり、発生においてはシナプス剪定により精密な神経回路を構築し、成体においては異物や死細胞を貪食除去し神経保護因子を放出してニューロンを保護するなど、脳の恒常性維持において極めて重要な役割をはたしている。しかし、過剰な活性化により毒性変換すると炎症性因子を放出し神経に傷害を与えるとともに、過剰な貪食により神経に対して傷害的に作用することが知られている。このように、ミクログリアは多様な作用を有する細胞であり、脳領域や疾患に応じて異なる活性化状態（M1ミクログリア、M2ミクログリア）を呈することが知られている。本研究はこれまでの検討において、ミクログリアの活性化マーカーとして、Ionized calcium binding adapter protein 1 (Iba-1)を用いて免疫染色を行ってきた。今後は、Iba-1以外のミクログリアの活性化マーカー（CD11b、CD68、P2Y12、TREM119）やM1ミクログリアマーカー（iNOS、CD86）、M2ミクログリアマーカー（Mannose Receptor、TREM2）を用いて免疫染色を行い、神経障害性疼痛により複数の脳領域で活性化されるミクログリアの活性化状態について明らかにする。また、神経障害性疼痛モデルマウスの認知機能低下における海馬ミクログリアの関与について、ミクログリアを一時的に枯渇することが可能なクロドロン酸内包リポソームを海馬に局所投与し、認知機能低下とアロディニアに対する効果について検討を行う。
|
| 次年度使用額が生じた理由 |
初代培養ミクログリアを作製するための動物（ラット）、ミクログリア細胞培養用の試薬、神経障害性疼痛モデル動物を作製するためのマウス、抗体、阻害薬、siRNAなどの物品に研究費全体の9割以上を使用する予定である。
|
