| 研究課題/領域番号 |
20K07299
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| 研究機関 | 東邦大学 |
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研究代表者 |
行方 衣由紀 東邦大学, 薬学部, 准教授 (30510309)
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| 研究期間 (年度) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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| キーワード | 薬理学 / ３次元イメージング / 肺静脈心筋 / 自動能 / 心房細動 |
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| 研究実績の概要 |
肺から左心房に血液を送る血管である肺静脈は心筋組織を有しており、肺静脈心筋内で発生する異所性興奮が心房に伝播することで心房細動が発症する。よって、肺静脈心筋の異所性自発活動発生機序の解明は心房細動の新たな治療法開発に繋がると考えられる。これまでの研究により肺静脈心筋自発活動の形成にナトリウム電流（INa）が寄与していることを報告した。ナトリウム電流は、心筋の急速な脱分極時に一過性に流れる大電流成分であるpeak INaと持続的に流れる小電流成分のlate INaに大別される。現在、治療薬として用いられているⅠ群抗不整脈薬は左心房筋などの作業心筋のpeak INaを抑制することで異常な興奮伝導を抑制し、ペースメーカー由来の刺激に従った正常な状態に復帰させると考えられている。一方、昨年度の結果を踏まえ、late INaは肺静脈心筋自発活動のような異常な電気的興奮に関与すると推察されるが、Ⅰ群抗不整脈薬の効果を含め十分な検討はされていない。そこで本年度はⅠ群抗不整脈薬の肺静脈心筋自発活動への影響およびlate INaへの作用を評価することを目的とした。
肺静脈組織標本にガラス微小電極法を適用し、細胞内活動電位を取得した。Ⅰ群抗不整脈薬のうち、緩徐脱分極を抑制し自発活動を減弱させるものと、緩徐脱分極には影響を及ぼさず自発活動も抑制しないものがあった。さらに、whole-cell voltage clamp法を適用しlate INa遮断作用を検討したところ、Ⅰ群抗不整脈薬の中にもlate INa遮断作用を持つものが存在し、late INa遮断作用を持つものと肺静脈心筋自発活動を抑制している薬物は一致していることが明らかとなった。
本年度の結果は、late INa遮断作用の肺静脈心筋自発活動への有用性を示しており、late INaに着目した新薬開発への貢献に繋がると期待される。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
ナトリウムチャネルを介した電流は一過性成分であるpeak INaと持続性成分であるlate INaの2つに大別できる。近年late INa の増大によって心房細動が発症することが報告されており、現在その阻害薬が注目を集めている。昨年度は肺静脈心筋にlate INa が存在して自発活動を誘発しうること、そしてlate INa 遮断薬の処置によって自発活動が停止することを見出した。そこで本年度は臨床で使用されているⅠ群抗不整脈薬（ナトリウムチャネル遮断薬）の肺静脈心筋自発活動への影響およびlate INaへの作用を評価することを目的とした。
本研究によりⅠ群抗不整脈薬の一部は肺静脈心筋自発活動を抑制することが明らかとなった。それらの薬物において肺静脈心筋自発活動の抑制とlate INa遮断作用の有無は一致していた。すなわち、late INa遮断作用を介して緩徐脱分極相のslopeを抑制し、肺静脈心筋自発活動を抑制したと考えられる。以上より、late INa遮断作用の肺静脈心筋自発活動への有用性が示された。これまでの研究は、late INaに着目した新薬開発への貢献が期待されるため、概ね順調に進展していると考えられる。
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| 今後の研究の推進方策 |
今後は、late INaの増大がナトリウムイオンやカルシウムのオシレーションにどのように影響を与えるのかを明らかにする。その際、組織レベルでの膜電位やナトリウム、カルシウムのオシレーションの伝播を高速スキャンよって２次元および３次元空間的にミリ秒単位で捉えることを目指す。さらに組織レベルの検討においては、神経伝達物質・ホルモンの影響により自発活動の発生機序や伝播様式が変化するか否か、細胞内カルシウム動態や循環器疾患の発症と深く関連すると予想される交感神経伝達物質noradrenaline、副交感神経伝達物質acetylcholine、angiotensin II、aldosteroneなどの影響下で検討を行い、late INaおよび自発活動の発生との関係性を検討する。
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