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2021 年度 実施状況報告書

MeCP2-LBX1転写制御に着目したレット症候群の新規治療法の確立

研究課題

研究課題/領域番号 20K07307
研究機関金沢大学

研究代表者

目黒 牧子  金沢大学, 疾患モデル総合研究センター, 博士研究員 (20304222)

研究期間 (年度) 2020-04-01 – 2023-03-31
キーワードレット症候群 / MeCP2 / LBX1
研究実績の概要

レット症候群は女児にのみ発症する進行性の神経発達障害であり,その原因遺伝子としてMeCP2遺伝子が同定されているが,MeCP2の機能が多様であることからレット症候群の発症メカニズムの解明には至っていない。また,治療法の確立に関しても,MeCP2遺伝子の重複が同様な神経発達障害を引き起こすことから,既存の遺伝子治療技術では難しい。こうした中,最近,思春期突発性側湾症の原因遺伝子であるLBX1が,MeCP2のターゲット遺伝子であることを明らかにした。興味深いことにLBX1欠損マウスで,側弯や呼吸不整などレット症候群の臨床症状と一致が認められる。そこで,本研究では,MeCP2-LBX1転写制御系の下流遺伝子を同定するとともに,それらの遺伝子がレット症候群における効果的な遺伝子治療のターゲットに成りうるか明らかにする。また,MeCP2-LBX1により制御される下流分子に作用する既知の低分子化合物がレット症候群の治療薬に成りうる可能性がないか,Mecp2欠損マウスを用いて明らかにすることを目的とする。当該年度は,PCR Arrayを用いてMeCP2欠損A172細胞で発現に変化の認める遺伝子をスクリーニングした。その結果,2倍以上発現が変化した遺伝子を9個同定し,さらにMeCP2欠損細胞にLBX1遺伝子を導入するレスキュー実験により,遺伝子発現が回復したP2RX7,GABRB1はLBX1の直接の制御下にあることが示唆された。そこで,P2RX7,GABRB1遺伝子が発生のどの段階,どの組織で重要な役割を果たしているのかを明らかにするため,時期特異的,組織特異的な発現状況をRT-PCR法で解析した。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

Mecp2欠損マウスを用いた実験において,コロナ禍における緊急事態宣言等で,動物実験施設でのマウスの維持管理に遅れが生じたことから,少々遅れているが概ね順調に進んでいる。

今後の研究の推進方策

LBX1のターゲット遺伝子として同定したP2RX7,GABRB1遺伝子を搭載したアデノ随伴ウイルスベクターを構築し,Mecp2欠損マウスへ導入し,レット症候群の症状緩和を試みる。具体的には,Mecp2欠損マウスの未治療と治療後の脳の形態解析,遺伝子発現解析,行動解析と海馬のスライス培養による電気生理学的解析及びオミックス解析を行う。これらの解析は,アデノ随伴ウイルスベクターを投与後4, 8, 12週で行う。検体(血液,髄液,脳組織)は解析データと合わせて保管し,オミックス解析(トランスクリプトーム解析,プロテオーム解析)を行い評価する。

次年度使用額が生じた理由

コロナ禍において,動物実験研究施設の利用が制限されたことにより,予定数のマウスが確保が出来なかった事による。次年度は十分量のマウスを確保し実験が遂行出来る予定である。

  • 研究成果

    (10件)

すべて 2022 2021 その他

すべて 国際共同研究 (1件) 雑誌論文 (4件) (うち査読あり 4件、 オープンアクセス 3件) 学会発表 (5件) (うち国際学会 1件)

  • [国際共同研究] カリフォルニア大学デービス校(米国)

    • 国名
      米国
    • 外国機関名
      カリフォルニア大学デービス校
  • [雑誌論文] Topical estrogen application promotes cutaneous wound healing in db/db female mice with type 2 diabetes2022

    • 著者名/発表者名
      Mukai Kanae、Horike Shin-ichi、Meguro-Horike Makiko、Nakajima Yukari、Iswara Arya、Nakatani Toshio
    • 雑誌名

      PLOS ONE

      巻: 17 ページ: 0264572~0264590

    • DOI

      10.1371/journal.pone.0264572

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] First report of inherited protein S deficiency caused by paternal <I>PROS1</I> mosaicism2021

    • 著者名/発表者名
      Nagaya Satomi、Maruyama Keiko、Watanabe Atsushi、Meguro-Horike Makiko、Imai Yuta、Hiroshima Yuki、Horike Shin-Ichi、Kokame Koichi、Morishita Eriko
    • 雑誌名

      Haematologica

      巻: 107 ページ: 330~333

    • DOI

      10.3324/haematol.2021.278527

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] MUSASHI‐2 confers resistance to third‐generation EGFR‐tyrosine kinase inhibitor osimertinib in lung adenocarcinoma2021

    • 著者名/発表者名
      Yiming Reheman、Takeuchi Yasuto、Nishimura Tatsunori、Li Mengjiao、Wang Yuming、Meguro‐Horike Makiko、Kohno Takashi、Horike Shin‐ichi、Nakata Asuka、Gotoh Noriko
    • 雑誌名

      Cancer Science

      巻: 112 ページ: 3810~3821

    • DOI

      10.1111/cas.15036

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Effect of potassium on DNA methylation of aldosterone synthase gene2021

    • 著者名/発表者名
      Takeda Yoshimichi、Demura Masashi、Wang Fen、Karashima Shigehiro、Yoneda Takashi、Kometani Mitsuhiro、Aomo Daisuke、Hashimoto Atsushi、Horike Shin-ichi、Meguro-Horike Makiko、Takeda Yoshiyu
    • 雑誌名

      Journal of Hypertension

      巻: 39 ページ: 1018~1024

    • DOI

      10.1097/HJH.0000000000002742

    • 査読あり
  • [学会発表] 遺伝性プロテインC欠乏症2症例に同定した2つの遺伝子変異蛋白の機能解析2021

    • 著者名/発表者名
      大森健聖, 長屋聡美, 目黒牧子, 荒磯裕平, 森広太郎, 今井湧太, 冨樫朋貴, 牧田友香, 堀家慎一, 千葉智哉, 三浦晃子, 朝倉英策, 森下英理子
    • 学会等名
      第43回日本血栓止血学会学術集会
  • [学会発表] 父性モザイク 遺伝性プロテインS欠乏症の1家系2021

    • 著者名/発表者名
      長屋聡美, 丸山慶子, 渡邉淳, 目黒牧子, 廣島由紀, 堀家慎一, 小亀浩市, 朝倉英策, 森下英理子
    • 学会等名
      第39回日本血液学会北陸地方会
  • [学会発表] 世界初の父性モザイクに起因した遺伝性プロテインS欠乏症2021

    • 著者名/発表者名
      森下英理子, 長屋聡美, 渡邉淳, 目黒牧子, 堀家慎一, 朝倉英策
    • 学会等名
      第68回日本臨床検査医学会学術集会
  • [学会発表] Establishment of a method for visualizing nanometer-scale three-dimensional structures of chromosomes by three-dimensional atomic force microscopy2021

    • 著者名/発表者名
      R. Kojima, K. Miyazawa, M. Meguro, T. Sumikama, K. Imadate, N. Okano, S. Horike, K. Hirahara and T.Fukuma
    • 学会等名
      The 9 International Symposium on Surface Science (ISSS-9)
    • 国際学会
  • [学会発表] エピゲノム編集に基づくレット症候群の治療法の開発2021

    • 著者名/発表者名
      富田清良, 目黒牧子, 岡田源作, 島津美幸, 伊藤雅之, 堀家慎一
    • 学会等名
      第44回日本分子生物学会年会

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公開日: 2022-12-28  

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