統合失調症のmissing heritability の解明

2020 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 20K07319
• 研究機関: 滋賀県立総合病院(研究所)
• 研究代表者: 谷垣 健二 滋賀県立総合病院(研究所), 神経病態研究部門, 専門研究員 (70362473)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2023-03-31
• キーワード: 22q11 deletion syndrome / schizophrenia / QTL analysis

研究実績の概要

統合失調症は多因子遺伝病であるが、その遺伝性の複雑性のため原因遺伝子の同定には至っていない。最近のゲノム医学の進歩により、染色体の微小欠損、微小重複が統合失調症に非常に強く関与することが報告された。これらの染色体異常に関与する遺伝子群が統合失調症発症脆弱性に関与する可能性が示唆される。　これらの染色体異常の中で、最も寄与率が高いのが22q11.2領域である。22q11欠損症候群のモデルマウスの発生学的、行動学的解析を行った結果、海馬歯状回と大脳皮質　介在神経細胞の発生遅延をきたし、統合失調症様行動異常（Prepulse inhibition (PPI)での感覚情報処理異常、MK801等のNMDA受容体阻害剤への感受性亢進、社会行動異常）を示すことが明らかとなった。22q11欠損領域には、神経発生に関与する遺伝子群(Dgcr8,NgR1, Zdhcc8, Ranbp1)、ドーパミン関連遺伝子群、NMDA受容体関連遺 伝子が存在する。22q11領域におけるどの遺伝子群の欠損の相互作用が行動異常を惹起するのか明らかにするため、海馬歯状回の発生や白質形成といった神経発生に関与する遺伝子群の単独KO　マウスの発生学的、行動学的解析を行った。　その結果、22q11欠損領域に存在する神経発生に関与する遺伝子群の単独KO　マウスのいくつかは、統合失調症様行動異常を示すが、その行動異常プロフアイルは22q11欠損症候群と異なることが明らかとなった。

現在までの達成度 (区分)

3: やや遅れている

理由

22q11領域におけるどの遺伝子群の欠損の相互作用が行動異常を惹起するのか明らかにするため、神経発生異常に関与する遺伝子群の 単独KOマウスの行動学的解析を行った。その結果、いくつかのKO　マウスは複数の行動異常を示すことが明らかとなった。　行動異常を詳細に検討するため、薬理学的実験を行ったため、実験計画に少し遅れが出ている。

今後の研究の推進方策

22q11欠損領域には神経発生に関与する遺伝子群、ドーパミン関連遺伝子群、NMDA受容体関連遺伝子が多く存在することが知られている。今回、解析を行ったKOマウスに加え、Comt KO マウスやTbx1KO マウスの行動解析も行っていく。　さらに、行動異常に関与が疑われる候補遺伝子のdouble KO マウスを用いて行動実験や発生学的解析を行うことによって、22q11領域におけるどの遺伝子群の欠損の相互作用が行動異常や神経発生異常を惹起するのか明らかにする。また、22q11領域の遺伝子欠損と協調して統合失調症様行動異常に影響を与える遺伝子群をQTL解析で同定することを目指す。

次年度使用額が生じた理由

22q11領域におけるどの遺伝子群の欠損の相互作用が行動異常を惹起するのか明らかにするため、神経発生異常に関与する遺伝子群の 単独KOマウスの行動学的解析を行った。いくつかのKO　マウスは複数の行動異常を示すことが明らかとなったが、行動異常を詳細に検討するため、薬理学的実験を行う必要が生じた。そのため、実験計画に少し遅れが出ている。

研究成果

• [国際共同研究] UT HSC(米国)
  • 国名: 米国
  • 外国機関名: UT HSC
• [国際共同研究] University of Eastern Finland(フィンランド)
  • 国名: フィンランド
  • 外国機関名: University of Eastern Finland
• [雑誌論文] Machine Learning for Diagnosis of AD and Prediction of MCI Progression From Brain MRI Using Brain Anatomical Analysis Using Diffeomorphic Deformation. (2021)
  • 著者名/発表者名: Ali Haidar Syaifullah, Akihiko Shiino, Hitoshi Kitahara, Ryuta , Manabu Ishida, Kenji Tanigaki
  • 雑誌名: Front Neurol 巻: 111 ページ: 576029
  • DOI: 10.3389/fneur.2020.576029. eCollection 2020.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Presynaptic Vesicle Protein SEPTIN5 Regulates the Degradation of APP C-Terminal Fragments and the Levels of Aβ. (2020)
  • 著者名/発表者名: Mikael Marttinen, Catarina B Ferreira, Kaisa M A Paldanius, Mari Takalo, Teemu Natunen, Petra Makinen, Luukas Leppanen, Ville Leinonen, Kenji Tanigaki, Gina Kang, Noboru Hiroi, Hilkka Soininen, Kirsi Rilla, Annakaisa Haapasalo, Mikko Hiltunen
  • 雑誌名: Cells 巻: 9 ページ: 2482
  • DOI: 10.3390/cells9112482.
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Thalamocortical Circuit Dysfunctions in Schizophrenia: Insights From 22q11.2 Deletion Syndrome. (2020)
  • 著者名/発表者名: Kenji Tanigaki
  • 雑誌名: Biol Psychiatry Cogn Neurosci Neuroimaging 巻: 5 ページ: 842-843
  • DOI: 10.1016/j.bpsc.2020.07.003.
• [雑誌論文] Maternal approach behaviors toward neonatal calls are impaired by mother's experiences of raising pups with a risk gene variant for autism. (2020)
  • 著者名/発表者名: Risa Kato, Akihiro Machida, Kensaku Nomoto, Gina Kang, Takeshi Hiramoto, Kenji Tanigaki, Kazutaka Mogi, Noboru Hiroi, Takefumi Kikusui
  • 雑誌名: Dev Psychobiol 巻: 63 ページ: 108-113
  • DOI: 10.1002/dev.22006. Epub 2020 Jun 23.
  • 査読あり / 国際共著
• [学会発表] Cxcr4 ノックアウトマウスの行動学的解析 (2020)
  • 著者名/発表者名: 谷垣健二
  • 学会等名: 第43回日本神経科学会
• [備考] 滋賀県立総合病院 研究所 神経病態部門 ホームページ
  • URL: http://www.shigamed.jp/divisions/neuron.html