炎症メモリーを制御するエピゲノムネットワークの解明

2020 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 20K07328
• 研究機関: 熊本大学
• 研究代表者: 古賀 友紹 熊本大学, 発生医学研究所, 助教 (30615092)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2023-03-31
• キーワード: 炎症メモリー / エピゲノム / 細胞記憶

研究実績の概要

炎症メモリーは、生物種を超えて多様な細胞に存在し、生体防御および恒常性維持に重要な役割を果たすと考えられるが、どの細胞に記憶されるのか、またどのような分子メカニズムで記憶されるかなど、不明な点が多い。 また、マクロファージ・樹状細胞に代表される単球系細胞は、環境要因によって特徴的なサブセットへと極性化し(M1/M2マクロファージなど)、様々な病態に影響を及ぼすが、そのエピジェネティックな制御機構に関してはあまりわかっていない。そこで本研究では、1炎症メモリーの構築・維持・消去に関わる分子メカニズムの解明、2ヒストン脱メチル化酵素 KDM7に注目して樹状細胞・マクロファージのサブセットバランスのエピジェネティックな制御機構を解き明かすことに着目し、「炎症メモリーを獲得した炎症細胞サブセットが、個体の表現型のバランスを規定する」という仮説を検証する。
本年行った詳細な検討から、炎症メモリーには各遺伝子座においてキネティクスが存在することがわかった。また、同様のキネティクスを示す遺伝子群は共通の分子機構を持つ可能性が示唆された。現在、RNA-seq、ATAC-seqを行い、解析を進めている。また、M2マクロファージ 極性化の抑制因子としてK27me2ヒストン脱メチル化酵素KDM7Aを同定した。ノックアウト細胞を用いたトランスクリプトーム、メタボローム解析から分子機構の一旦を解明することに成功した。現在、ノックアウトマウスを用いた線維化モデルを展開している。K27me3ヒストン脱メチル化酵素JMJD3はM2極性化を促進することが報告されているため、マクロファージ極性化におけるK27メチル化修飾の重要性もわかってきている。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

KDM7A分子の候補因子としての同定と機能解析が順調に進んでいる。
炎症メモリーの分子同定をより推進していきたい。

今後の研究の推進方策

炎症メモリーの分子同定に人員と時間を効率よく用いて強力に推進する。

研究成果

• [国際共同研究] Kohn Kaen University(タイ)
  • 国名: タイ
  • 外国機関名: Kohn Kaen University
• [雑誌論文] Expression of leukotriene B4 receptor 1 defines functionally distinct DCs that control allergic skin inflammation. (2021)
  • 著者名/発表者名: Koga T, Sasaki F, Saeki K, Tsuchiya S, Okuno T, Ohba M, Ichiki T, Iwamoto S, Uzawa H, Kitajima K, Meno C, Nakamura E, Tada N, Fukui Y, Kikuta J, Ishii M, Sugimoto Y, Nakao M, Yokomizo T.
  • 雑誌名: Cellular and Molecular Immunology 巻: 18 ページ: 1437-1449
  • DOI: 10.1038/s41423-020-00559-7.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] High glucose-ROS conditions enhance the progression in cholangiocarcinoma via upregulation of MAN2A2 and CHD8 (2021)
  • 著者名/発表者名: Thonsri U, Wongkham S, Wongkham C, Hino S, Nakao M, Roytrakul S, Koga T, Seubwai W
  • 雑誌名: Cancer Sci. 巻: 112 ページ: 254-264
  • DOI: 10.1111/cas.14719.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Cellular Senescence Variation by Metabolic and Epigenomic Remodeling. (2020)
  • 著者名/発表者名: Nakao M, Tanaka H, Koga T.
  • 雑誌名: Trends Cell Biol 巻: 30 ページ: 919-922
  • DOI: 10.1016/j.tcb.2020.08.009.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Leukotriene B4 hydrolase deficiency protects mice from diet-induced obesity by increasing energy expenditure through neuroendocrine axis. (2020)
  • 著者名/発表者名: Uzawa H, Kohno D, Koga T, Sasaki T, Fukunaka A, Okuno T, Jo-Watanabe A, Kazuno S, Kitamura T, Fujitani Y, Watada H, Saeki K, Yokomizo T
  • 雑誌名: FASEB J 巻: 34 ページ: 13949-13958
  • DOI: 10.1096/fj.202001148R.
  • 査読あり
• [雑誌論文] The NSD2/WHSC1/MMSET methyltransferase prevents cellular senescence associated epigenomic remodeling (2020)
  • 著者名/発表者名: Tanaka H, Igata T, Etoh K, Koga T, Takebayashi SI, Nakao M
  • 雑誌名: Aging Cell 巻: 19 ページ: e13173
  • DOI: 10.1111/acel.13173.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Leukotriene B4 receptor 1 exacerbates inflammation following myocardial infarction. (2020)
  • 著者名/発表者名: Horii Y, Nakaya M, Ohara H, Nishihara H, Watari, K, Nagasaka A, Nakaya T, Sugiura Y, Okuno T, Koga T, Tanaka A, Yokomizo T, Kurose H
  • 雑誌名: FASEB J 巻: 34 ページ: 8749-8763
  • DOI: 10.1096/fj.202000041R.
  • 査読あり
• [学会発表] ヒストン脱メチル化酵素KDM7Aによるマクロファージの極性化制御機構 (2021)
  • 著者名/発表者名: 古賀友紹、洪性賢、中尾光善
  • 学会等名: 第14回日本エピジェネティクス研究会年会
• [学会発表] Epigenome reprogramming of M2 type macrophages by histone demethylase (2020)
  • 著者名/発表者名: Tomoaki Koga、Seong Hyeon Hong、Mitsuyoshi Nakao
  • 学会等名: 第43回日本分子生物学会年会
• [学会発表] ロイコトリエンB4とその受容体BLT1による樹状細胞の機能制御 (2020)
  • 著者名/発表者名: 古賀友紹、佐々木文之、横溝岳彦、中尾光善
  • 学会等名: 第43回日本分子生物学会年会 フォーラム「脂質多様性を基軸とした炎症・免疫制御」
• [備考] アレルギー性皮膚炎を増悪する樹状細胞集団を発見（発生研）
  • URL: http://www.imeg.kumamoto-u.ac.jp/np114/
• [備考] アレルギー性皮膚炎を増悪する樹状細胞集団を発見（熊本大）
  • URL: https://www.kumamoto-u.ac.jp/whatsnew/seimei/20201013
• [備考] アレルギー性皮膚炎を増悪する樹状細胞集団を発見（順天堂大）
  • URL: https://www.juntendo.ac.jp/news/20201013-03.html
• [備考] 細胞老化の多様性とそのメカニズムを提唱 -代謝とエピゲノムによるバリエーションの形成-
  • URL: http://www.imeg.kumamoto-u.ac.jp/np113/