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乳癌のサブタイプの中で治療抵抗性であるtriple negativeタイプを積極的に診断する指標はなく、的確な治療法選択のために、適切な層別指標の開発が望まれている。天理よろづ相談所病院病理部、乳腺外科との共同研究により、乳癌組織において癌抑制因子thioredoxin interacting protein (Txnip)の発現を検討した。現在までのところ、Txnipの発現解析を臨床レベルで応用することができる結果は得られていないが、一部のtriple negativeタイプ乳癌では、Txnipが細胞膜周辺に局在する知見を得た。このタイプでは、細胞膜付近にTxnipと相互作用するアンカー分子が存在することが示唆され、その分子の同定が新たな診断法、治療法につながる可能性がある。その同定のため、近接依存性相互作用解析法であるAPEX2テクノロジーの導入を行った。一方、申請者は、Txnipがluminalタイプ乳癌細胞株MCF7で、RNAの発現パターンを変化させることを明らかにしている。Txnip過剰発現により発現誘導されるRNAとして、MAPキナーゼシグナル伝達調節に重要な脱リン酸化酵素、DNAメチル化酵素、乳癌発症に関連する修復酵素BRCA1複合体の構成因子を同定した。これらの因子は、Txnipの発癌抑制機構を明らかにするとともに、乳癌の層別診断法、治療法の開発に資すると考えられる。さらに、難治性Mixed lineage leukemia (MLL) 急性骨髄性白血病細胞株でTxnipが増殖を抑制し、オートファジーを誘導し、Txnip過剰発現はBcl-2およびBcl-xLの阻害剤ABT263 (Navitoclax)による細胞死を促進することを明らかにした。このことはTxnipの分子機構の解明が難治性のMLL白血病の治療に応用できる可能性を示唆する。
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